一種索法酮衍生物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種索法酮衍生物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 索法酮，其結構如式（A)所示，化學名為2'-羧甲氧基-4, 4'-二（3-甲基-2- 丁烯 氧基）查耳酮，是人工合成的一種異戊烯查耳酮，其作用與山豆根（Sophora Subprostrata Chun et T. Chen)中分離得到的天然產物索法定（sophoradin)相當，有很強的抗潰瘍作用， 且比索法定穩定。
[0003]
[0004] 索法酮藥品是由日本大正制藥株式會社研發的，于1999年首先在日本上市，其治 療胃潰瘍及慢性胃炎的機制是：通過抑制前列腺素代謝酶的活性，使胃黏膜中前列腺素含 量增加。此外，該藥還有促進胃黏液血流量的作用。經臨床研究及十余年的推廣應用表明， 該藥對消化性潰瘍，尤其是對胃潰瘍具有較好的療效，也可用于慢性胃炎等癥的治療。
[0005] 自2005年以來，國家食品藥品監督管理局（簡稱為SFDA)共受理索法酮原料藥及 制劑的新藥申請共29項(化藥3. 1類)，但是目前還沒有企業獲得上市批準。索法酮的雜質 分析和控制是索法酮產品上市瓶頸，也是質量研究的重點和難點，日本的原研企業(大正制 藥株式會社)在索法酮的標準中制定了兩個已知雜質，均為光催化雜質。國內藥企在索法酮 產品的生產過程中，除上述已知雜質外還會引入其他雜質，單一雜質含量通常難以降低至 0. 1%以下，盡管安全性評價能夠證明相關雜質對產品安全無顯著影響，但根據中國藥典(二 部）要求，"對于表觀含量在0. 1%及其以上的雜質以及表觀含量在0. 1%以下的具強烈生物 作用的雜質或毒性雜質，予以定性或確證其結構"。因此，索法酮中未知雜質的研究對于該 藥品能否在國內順利上市至關重要。
【發明內容】
[0006] 因此，本發明的目的是提供一種索法酮衍生物及其制備方法。
[0007] 本發明的目的是通過以下技術方案來實現的。
[0008] 本發明提供了一種索法酮衍生物，所述索法酮衍生物的化學名稱為2' -羧甲氧 基-3-(3-甲基-2-丁烯基）-4, 4'-二（3-甲基-2-丁烯氧基）查耳酮，其結構式如式（B) 所示：
[0009]
[0010] 本發明提供的索法酮衍生物的分子式為c32h380 6。
[0011] 根據本發明提供的索法酮衍生物，其中，所述索法酮衍生物的核磁共振氫譜（即 1H-NMR)數據為：7· 76 ~7. 72(lH，d，J=15. 6Ηζ，β -Η)，7· 71 ~7. 69(lH，d，J=8. 8Hz，6，-H)， 7. 43 ~L 41 (1H，d，J=8. 4Ηζ，6-Η)，7· 39 (1H，s，2-H)，7. 18 ~L 15 (1H，d，J=15. 6Hz， a-H)，6. 85 ~6.83 (1H，d，J=8.4Hz，5-H)，6. 67 ~6.64 (1H，dd，1=8.8,2.2^,5' -H)， 6. 55 ~6. 54 (I^cbJ=S-OHzdi -H)，5. 46 (2H，m，-0-CH2CH=X2)，5. 29 ~5.25 (lH，t， J=7. 2Hz，Ar-CH2CH=)，4. 82 ~4. 76 GlsrOCH^COOHXi 57 ~4. 56 (4H，s，-0CH2CH=X2)， 3. 32 ~3. 30 G^si-ArCH2CH=XZ), I. 80 ~1.65 (18H，s，CH3X6)。其中，所述索法酮衍 生物的核磁共振氫譜數據是以CDCl3為溶劑測得的，Ar代表芳基，s代表單峰，d代表雙峰， t代表三重峰，m代表多重峰，dd代表兩個雙峰，J為偶合常數。
[0012] 所述索法酮衍生物的正離子化電離子噴霧質譜(MS-ESU+))數據為：分子離子峰 (M+H)+的質荷比為519,其二級質譜包括質荷比為451、383和315的裂解片段。
[0013] 本發明還提供了一種索法酮衍生物的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：
[0014] (1)以對羥基苯甲醛(其結構式如式（C)所示）為原料，使對羥基苯甲醛與強堿反 應，制得對羥基苯甲醛的酚羥基鹽。
[0015] 其中，以所述強堿為鈉的無機堿或鈉的有機堿為例,其反應如下：
[0016]
[0017] (2)使步驟（1)制得的對羥基苯甲醛的酚羥基鹽與鹵代-3-甲基-2-丁烯反應， 制得3-(3-甲基-2-丁烯基）-4-羥基苯甲醛(其結構式如式（E)所示)，其中，反應溫度 為-KTC~30°C，優選為_5°C~5°C。
[0018] 其中，以對羥基苯甲醛的酚羥基鈉鹽與鹵代-3-甲基-2-丁烯反應為例，其反應 為：
[0019]
[0020] (3)在低級酮中，以弱堿為催化劑，使3- (3-甲基-2- 丁烯基）-4-羥基苯甲醛與鹵 代-3-甲基-2-丁烯反應，制得3-(3-甲基-2-丁烯基）-4-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯甲 醛(其結構式如式（F)所示)，反應溫度為KTC~60°C，優選為20°C~40°C。
[0021] 其中，步驟（3)中發生的反應為：
[0022]
[0023] (4)以2, 4-二羥基苯乙酮為原料，在低級酮中，以弱堿為催化劑，使2, 4-二羥基苯 乙酮與鹵代-3-甲基-2-丁烯反應制備2-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯乙酮，反應 溫度為10°C~50°C，優選為20°C~40°C。
[0024] 其中，步驟（4)中發生的反應為：
[0025]
[0026] (5)配制2-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯乙酮溶液，以強堿為催化劑，使其 與鹵代乙酸乙酯反應，制得2-乙氧羧甲氧基-4- (3-甲基-2- 丁烯氧基)苯乙酮，反應溫度 為15°C~40°C，優選為23°C~27°C。
[0027] 其中，步驟（5)中發生的反應為：
[0028]
[0029] (6)將3-(3-甲基-2-丁烯基）-4-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯甲醛和2-乙氧羧甲 氧基-4- (3-甲基-2-丁烯氧基）苯乙酮加入低級醇的水溶液中，在強堿催化下反應，制得 目標產物，其中，反應溫度為20°C~70°C，優選為40°C~50°C。
[0030] 其中，步驟（6)中發生縮合反應，其過程為：
[0031]
[0032] 根據本發明提供的制備方法，其中，所述鹵代-3-甲基-2-丁烯為1-溴-3-甲 基 _2_ 丁稀或1-氣_3_甲基_2_ 丁稀。
[0033] 本發明中，所述強堿是指pKb < 3. 0的堿。
[0034] 本發明中，合適的強堿包括堿金屬的無機堿和堿金屬的有機堿。
[0035] 根據本發明提供的制備方法，其中，所述堿金屬的無機堿為選自堿金屬的氫氧化 物、氫化物或氨基化物中的一種或多種。
[0036] 本發明中使用的示例性的堿金屬的氫氧化物包括LiOH、NaOH和Κ0Η。
[0037] 本發明中使用的示例性的堿金屬的氫化物包括NaH。
[0038] 本發明中使用的示例性的堿金屬的氨基化物包括NaNH2。
[0039] 根據本發明提供的制備方法，其中，合適的堿金屬的有機堿包括堿金屬的醇化物， 例如，甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀。
[0040] 需要指出的是，本發明提供的制備方法中步驟（1)~（6)中采用的鹵代-3-甲 基-2- 丁烯和強堿可以相同，也可以不同，本發明對此無特殊要求。
[0041] 作為本發明的一個具體實施方案，所述步驟（1)中，可以將對羥基苯甲醛制成溶 液，然后再加入強堿，使酚羥基轉變成鹽，從而制得對羥基苯甲醛的酚羥基鹽。
[0042] 作為本發明的另一具體實施方案，所述步驟（1)中，可以將羥基苯甲醛加入強堿溶 液中，使酚羥基轉變成鹽，制得對羥基苯甲醛的酚羥基鹽。
[0043] 根據本發明提供的制備方法，其中，所述方法還包括以下步驟：將步驟（1)制得的 對羥基苯甲醛的酚羥基鹽從反應體系中分離，然后將其配制成對羥基苯甲醛的酚羥基鹽的 溶液以進行步驟（2)的反應，例如，將對羥基苯甲醛的酚羥基鹽配制成對羥基苯甲醛的酚羥 基鹽的甲醇溶液、乙醇溶液或含強堿的水溶液。
[0044] 本發明中，所述低級酮為選自碳原子數為3~6的飽和脂肪酮和飽和脂環酮中的 一種或多種。
[0045] 根據本發明提供的制備方法，其中，步驟（3)和步驟（4)中所述低級酮為丙酮和/ 或丁酮。需要注意的是，步驟（3)和步驟（4)中使用的低級酮可以相同，也可以不同，本發明 對此沒有特殊要求。
[0046] 根據本發明提供的制備方法，其中，步驟（3)和步驟（4)中所述弱堿為pKb > 8的 有機堿或無機堿。
[0047] 例如，可以用作弱堿的有機堿包括哌嗪、二甲基哌嗪和二甲氨基吡啶，優選為哌 嗪。
[0048] 作為本發明的優選實施方案，其中，所述弱堿為堿金屬的弱酸鹽。本發明中，弱酸 是指pKa > 3的有機酸、無機酸以及多元有機酸或多元無機酸的酸式鹽。優選地，