、小腦顆粒細胞和視網膜神經節細胞。本文提供重組完全人抗體。本發明的抗體在與神 經受損、損害或損傷有關的病況或疾病中具有診斷和治療用途。
[0024] 從總體方面來看，本發明提供針對或能夠結合神經元上的一個或多個表位的抗 體，所述神經元包括皮質神經元、海馬神經元、小腦顆粒細胞和視網膜神經節細胞。從大的 方面來看，本發明提供分離的特異性結合成員化inding member),特別是抗體或其片段， 包括識別、結合和/或祀向神經元的重組人抗體。本發明提供特異性結合神經元和保護 神經元免于細胞死亡并且不會促進髓銷再生的抗體，特別是人抗體，特別是IgM抗體。本 發明的抗體應用于治療或改善其中神經受損、損傷或損害或處于受損、損傷或損害風險的 哺乳動物的疾病或病況，包括應用于脊髓損傷（SCI)、創傷性腦損傷（TBI)、肌萎縮性側索 硬化（ALS)、多發性硬化（M巧、阿爾茨海默病（Alzheimer' S disease)、中風、帕金森病 (Parkinson's disease)、亨廷頓舞蹈病（Huntington's disease)、產前缺氧/圍產期缺血、 大腦性麻搏、腦病、脊髓病或運動神經元疾病，并且特別應用于神經元和該些疾病中神經能 力的保護、存活或維持。在一個具體方面，本發明提供抗體或其片段，其是抗體12或42,特 別是血清來源的或重組的IgM12或IgM42。
[0025] 在本發明的一個方面，提供包含圖5和/或圖6中給出的可變區CDR序列的重組 或合成神經元結合抗體。抗體12包含圖5中給出的重鏈CDR序列CDR1 GGSVSLYY(SEQ ID N0;31)、CDR2GYIYSSGST(SEQ ID N0;32)和 CDR3 ARSASIRGW抑（SEQ ID N0;33)及輕鏈 CDR 序列 CDRl QSISSY(SEQ ID N0;34)、CDR2 AAS (SEQ ID N0;35)和 CDR3QQSYHTPW(SEQ ID N0;36)。抗體 42 包含圖 6 中給出的重鏈 CDR 序列 CDRl GFTFSTYA(SEQ ID N0;37)、CDR2 INVGGVTT(SEQ ID N0;38)和 CDR3 VRRSGPDRNSSPADF(SEQ ID N0;39)及輕鏈 CDR序列 CDRl QGIG(SEQ ID N0;40)、CDR2TTS(SEQ ID N0;41)和CDR3 QKYNSAPRT(SEQ ID N0;42)。因此， W本文鑒定的抗體的CDR為基礎的重組抗體可用于祀向和保護神經元，特別是疾病或癌癥 中的易感、受損、損傷或損害的神經元。
[0026] 本發明因此提供特異性結合神經元和保護神經元免于細胞死亡并且不會促進髓 銷再生的分離的人IgM抗體或其片段，其中抗體或片段包含；(a)圖5給出的可變重鏈氨 基酸 CDR 結構域序列 CDR1GGSVSLYY(SEQ ID N0;31)、CDR2 GYIYSSGST(SEQ ID N0;32)和 CDR3 ARSASIRGW抑（SEQ ID N0;33)及輕鏈 CDR 序列 CDR1QSISSY(SEQ ID N0;34)、CDR2 AAS(SEQ ID N0;35)和 CDR3QQSYHTPW(SEQ ID N0;36);或（b)圖 6 給出的可變重鏈氨基 酸 CDR 結構域序列 CDRl GFTFSTYA(SEQ ID N0;37)、CDR2 INVGGVTT(SEQ ID N0;38)和 CDR3 VRRSGPDRNSSPADF (SEQ ID N0;39)和輕鏈CDR序列CDRl QGIG(SEQ ID N0;40)、CDR2 TTS(SEQ ID N0;41)和CDR3 QKYNSAPRT(SEQ ID N0;42)，W用于治療或改善其中神經受損、 損傷或損害或處于受損、損傷或損害風險的哺乳動物的疾病或病況。
[0027] 在更具體的方面，本發明的抗體包含包括圖5和/或圖6給出的抗體12或42的 氨基酸序列。本發明的重組抗體IgM12包含圖5給出的可變重鏈序列（SEQ ID NO ;1)和 輕鏈序列（SEQ ID N0;11)。本發明的重組抗體IgM42包含圖6給出的可變重鏈序列（SEQ ID NO; 17)和輕鏈序列（SEQID NO ;27)。在本發明的具體方面，重組抗體是包含人重鏈可 變區、恒定區和人J鏈的完全人重組抗體。本文提供完全人重組IgM12抗體，其包含圖5給 出的人免疫球蛋白重鏈（包含可變區（SEQID NO ;1)或其CDR)、人恒定區、特別是K序列 (SEQID N0;3、5、7 和 9)和人J鏈（SEQID N0;15)。
[002引在又一方面，本發明提供分離抗體或其能夠結合抗原的片段，其中所述抗體或其 片段包含含有基本如本文或圖6中給出的氨基酸序列的多膚結合結構域。本發明提供能夠 結合神經元的分離人抗體或其片段，其中所述抗體或其片段包含重鏈可變區（SEQIDNO: 17)或其CDR和輕鏈可變區（SEQIDNO;27)或其CDR，或包含基本如本文或圖6中給出的 氨基酸序列。
[0029] 在又一方面，本發明提供分離的完全人抗體或其能夠結合抗原的片段，其中所述 抗體或其片段包含含有基本如本文和圖5中給出的氨基酸序列的多膚結合結構域。本發明 提供能夠結合神經元的分離的完全人抗體或其片段，其中所述抗體或其片段包含重鏈可變 區（SEQ ID N0;1)或其CDR及輕鏈可變區（SEQ ID N0;11)或其CDR，或包含基本如本文和 圖5中給出的氨基酸序列。本發明特別提供分離的人IgM抗體或其活性片段，其包含圖5給 出的可變重鏈氨基酸CDR結構域序列CDR1 GGSVSLYY(SEQ ID N0;31)、CDR2 GYIYSSGST(SEQ ID N0;32)和 CDR3 ARSASIRGWFD(沈 Q ID N0;33)及輕鏈 CDR 序列 CDRl QSISS^WQ ID NO; 34)、CDR2 AAS(SEQ ID N0;35)和 CDR3QQSYHTPW(SEQ ID N0;36)。在一個具體方面，本發 明提供分離的完全人重組IgM抗體或其活性片段，其包含可變重鏈氨基酸CDR結構域序列 CDR1 GGSVSLYY(沈Q ID N0;31)、CDR2 GYIYSSGST (沈Q ID N0;32)和 CDR3 ARSASIRGWFD(SEQ ID NO;3：3)及輕鏈 CDR序列 CDR1QSISSY(SEQ ID N0;34)、CDR2 AAS (沈Q ID 側；3。和〔0尺3 QQSYHTPW(SEQ ID NO ;36)、人恒定區和SEQ ID NO ;15所示的人J鏈序列。
[0030] 在其它方面，本發明提供包含編碼上述神經元結合多膚或抗體的序列的分離核酸 和制備本發明的多膚或抗體的方法，所述方法包括在引起所述多膚或抗體表達的條件下表 達所述核酸，并回收多膚或抗體。在一個該樣的方面，提供編碼具有圖5或圖6給出的氨基 酸序列的抗體可變區序列的核酸或提供具有圖5或圖6給出的CDR結構域序列的抗體。 一方面，提供包含圖5或圖6的核酸序列的核酸。在又一方面，提供編碼圖5或圖6給出 的重鏈可變區VH或輕鏈可變區化的核酸。本發明還設及編碼本發明抗體的重組DNA分子 或克隆基因或其簡并變體；優選核酸分子，特別是編碼抗體VH和化、特別是CDR區序列的 重組DNA分子或克隆基因，其具有圖5或圖6所示序列或能夠編碼圖5或圖6所示序列。 在優選的方面，本發明提供編碼IgM12的重鏈（SEQIDN0;2)和輕鏈可變區序列（SEQID NO; 12)的核酸，W及編碼IgM42的重鏈（SEQIDNO; 18)和輕鏈可變區序列（SEQIDNO; 28)的核酸。在本發明的一個方面，提供核酸，其編碼包含可變重鏈氨基酸CDR結構域序列 〔0尺1665￥51^￥￥(沈9 10側；31)、〔01?26￥1￥55651'(沈9 10側；32)和〔01?41?54511?6胖即669 ID NO;3：3)及輕鏈 CDR 序列 CDR1 QSISS^SEQ ID N0;34)、CDR2 AAS(SEQ ID 側；3。和 CDR3 QQSYHTPW(SEQ ID N0;36)的抗體或其片段。在又一方面，核酸還編碼人恒定區和人 J鏈，特別是SEQ ID NO; 15的J鏈。在本發明的一個方面，提供核酸，其編碼包含可變重鏈 氨基酸 CDR 結構域序列 CDR1GFTFSTYA(SEQ ID N0;37)，CDR2INVGGVTT(SEQ ID N0;38)和 CDR3 VRRSGPDRNSSPADF (沈Q ID N0;39)及輕鏈 CDR 序列 CDRl QGIG(SEQ ID N0;40)、CDR2 TTS(SEQ ID N0;41)和 CDR3 QKYNSAPRT(SEQ ID N0;42)的抗體或其片段。在又一方面，核 酸還編碼人恒定區和人J鏈，特別是SEQ ID NO; 15的J鏈。
[0031] 包含本發明的可變區序列的抗體、其片段和重組抗體可用于治療、預防或診斷人 或動物體的方法，例如哺乳動物中的神經保護方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效 量的本發明的抗體、其片段和重組抗體。包含本發明的CDR結構域序列的重組抗體或其片 段可用于哺乳動物中的神經保護方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的本發明的 抗體、其片段和重組抗體。
[0032] 本發明的作用劑，特別是重組抗體或其片段可在預防、治療或改善能夠、可能或的 確導致CNS損傷的神經損傷、損害或受損和并發癥的方法中用作神經保護劑。當設及或關 聯神經元的結構、功能或存活喪失（包括腦損傷或創傷、脊髓損傷（SCI)、神經損傷、頭損 傷、其中腦供血減少或受損的病況、腦感染性疾病、神經變性疾病）時，本發明的治療或預 防方法是可適用的。按照本發明的方法治療、預防或改善的示例性的該類疾病或病況包括 脊髓損傷（SCI)、創傷性腦損傷（TBI)、肌萎縮性側索硬化（ALS)、多發性硬化（M巧、阿爾茨 海默病、中風、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、產前缺氧/圍產期缺血和/或大腦性麻搏、腦病、脊 髓病和運動神經元疾病。本發明因此設及治療或改善其中神經受損、損傷或損害或者其中 神經或神經元易于受損、損傷或損害或者有受損、損傷或損害風險的哺乳動物的疾病或病 況的方法，所述方法包括給予選自IgM12和IgM42的重組抗體或完全人抗體或其片段。
[0033] 在本發明的一個方面，在其中神經受損、損傷或損害情況的疾病或病況下或者在 其中神經或神經元易于受損、損傷或損害或者有受損、損傷或損害風險的情況下，包含本發 明的可變區序列的抗體、其片段和重組抗體可用于方法中或W組合物給予W改進或穩定神 經功能或運動功能。在一個具體方面，抗體或其片段在疾病或病況的早期或初始階段使用 或給予，或在疾病或病況的進程或持續時間內重復，W利于或維持神經系統功能或運動功 能的改進或穩定，包括或選自運動（例如步行）或認知功能（例如回憶或再認）。
[0034] 本發明的方法可包括給予不止一種抗體或片段，包括抗體IgM12和42的組合。 在本發明的一個方面，提供包括給予一種或多種抗體或其片段的方法，其中抗體包含（a) 可變重鏈氨基酸 CDR 結構域序列 CDR1 GGSVSLYY(SEQ ID N0;31)、CDR2 GYIYSSGST(SEQ ID側；3。和00尺3 ARSASIRGWFD(SEQ ID NO;3：3)及輕鏈 CDR 序列 CDRl QSISSY(SEQ ID N0;34)、CDR2 AAS(SEQ ID N0;35)和 CDR3QQSYHTPW(SEQ ID N0;36)，或（b)可變重鏈氨 基酸 CDR 結構域序列 CDRl GFTFSTYA(SEQ ID N0;37)、CDR2 INVGGVTT(SEQ ID N0;38) 和 CDR3 VRRSGPDRNSSPADF(SEQ ID N0;39)及輕鏈 CDR 序列 CDRl QGIG(SEQ ID N0;40)、 CDR2 TTS(SEQ ID N0;41)和 CDR3 QKYNSAPRT(SEQ ID N0;42)。在又一個該類方法中，抗 體IgM12和/或抗體IgM42的一種或多種可與另一種CNS活性抗體組合，特別包括抗體 rHIgM22和/或rHIgM46的一種或多種。rHIgM22抗體包含SEQ ID N0;43和44所示氨基 酸序列，或該些SEQ ID的CDR。rHIgM46抗體包含SEQ ID NO ;45和46所示氨基酸序列，或 該