吡咯并嘧啶酮類化合物及其制備方法和應(yīng)用與流程

技術(shù)特征：

1.一種具有式I結(jié)構(gòu)特征的吡咯并嘧啶酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中：

R₁選自：氫、C1～C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基、C3～C7環(huán)烴基、4～7元雜環(huán)基、C1～C4烷基?；?、C1～C4烷基磺?；?、芳基、芐基、芳基酰基、芳基磺酰基、芳基?；鶃喖谆?、5～7元雜芳基、5～7元雜芳基亞甲基、5～7元雜芳基?；?、5～7元雜芳基磺?；?～7元雜芳基?；鶃喖谆?；

R₂、R₃分別獨(dú)立地選自：氫、鹵素、氰基、硝基、C1～C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基、C3～C7環(huán)烴基、4～7元雜環(huán)基、C1～C4烷基酰基、C1～C4烷基磺?；?、R₄R₅N、R₄R₅NCO、R₄R₅NSO₂、C3～C7環(huán)胺基、C3～C7環(huán)胺基酰基、C3～C7環(huán)胺基磺酰基、5～7元雜環(huán)胺基、5～7元雜環(huán)胺?；?、5～7元雜環(huán)胺磺酰基、芳基、芐基、芳基?；?、芳基磺酰基、芳基?；鶃喖谆?、5～7元雜芳基、5～7元雜芳基亞甲基、5～7元雜芳基?；?～7元雜芳基磺?；?、5～7元雜芳基?；鶃喖谆?；

R₄、R₅分別獨(dú)立地選自：氫、C1～C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基、C3～C7環(huán)烴基、4～7元雜環(huán)基、C1～C4烷基?；1～C4烷基磺?；1～C4烷基?；鶃喖谆?、芳基、芐基、芳基酰基、芳基磺?；⒎蓟；鶃喖谆?～7元雜芳基、5～7元雜芳甲基、5～7元雜芳?；?～7元雜芳磺酰基或5～7元雜芳?；鶃喖谆?/p>

并且R₁～R₅中：

所述雜環(huán)基和所述雜芳基含1～3個(gè)選自氧、硫和氮中的雜原子；

所述C1～C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基、C1～C4烷基?；1～C4烷基磺?；?～7元雜環(huán)胺基的碳上的氫、5～7元雜環(huán)胺?；奶忌系臍?、5～7元雜環(huán)胺磺?；奶忌系臍渚杀灰粋€(gè)或多個(gè)R11所取代或未取代；

所述R11可相同或不同的選自：鹵素、羰基、羥基、氨基、硝基、巰基、氰基、C1～C3烷磺基、C1～C3烷氧基；

所述C3～C7環(huán)烴基、4～7元雜環(huán)基的碳上的氫、C3～C7環(huán)胺基、C3～C7環(huán)胺基?；3～C7環(huán)胺基磺?；⒎蓟?、芐基、芳基?；?、芳基磺?；?、芳基?；鶃喖谆?、5～7元雜芳基、5～7元雜芳基亞甲基、5～7元雜芳基?；?、5～7元雜芳基磺酰基、5～7元雜芳基酰基亞甲基均可被一個(gè)或多個(gè)R12所取代或未取代；

所述R12可相同或不同的選自：鹵素、羰基、羥基、氨基、硝基、巰基、氰基、C1～C6烷基、C1～C3烷磺基、C1～C3烷氧基；

所述4～7元雜環(huán)基的氮上的氫、5～7元雜環(huán)胺基的氮上的氫、5～7元雜環(huán)胺酰基的氮上的氫、5～7元雜環(huán)胺磺酰基的氮上的氫均可被一個(gè)或多個(gè)R13所取代或未取代；

所述R13可相同或不同的選自：C1～C6烷基、C1～C6烷?；1～C3烷磺基。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡咯并嘧啶酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，選自式II結(jié)構(gòu)化合物：

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的吡咯并嘧啶酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，

當(dāng)R₂、R₃選自芳基時(shí)，所述芳基選自如下取代基：

當(dāng)R₂、R₃選自5～7元雜芳基時(shí)，所述5～7元雜芳基選自如下取代基：

其中：*指取代基連接位點(diǎn)；

R₆、R₇分別獨(dú)立地選自：鹵素、羥基、氨基、硝基、巰基、C1～C6烷磺基、氰基、C1～C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基、C1～C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烷烴氧基、C1～C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烷烴氧甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、CBr₂H、CCl₂H、CF₂H、C1～C4?；⒎蓟虲5～C7雜芳基。

4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的吡咯并嘧啶酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，

R₁選自：氫、甲烷磺?；?、芐基；

R₂選自：氫、鹵素；

R₃選自：氫、鹵素、芳基、5～7元雜芳基；

所述芳基選自如下取代基：

所述5～7元雜芳基選自如下取代基：

其中：R₆、R₇分別獨(dú)立地選自：鹵素、羰基、羥基、氨基、硝基、巰基、C1～C6烷磺基、氰基、C1～C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基、C1～C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烷烴氧基、C1～C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烷烴氧甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、CBr₂H、CCl₂H、CF₂H、C1～C4?；?、芳基和C5～C7雜芳基。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的吡咯并嘧啶酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，

R₁選自：氫；

R₂選自：氫。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡咯并嘧啶酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，選自如下化合物：

7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的吡咯并嘧啶酮類化合物的制備方法，其特征在于，按照下述線路合成：

其中：R₁、R₂、R₃定義如權(quán)利要求1；

步驟1)中，將2，4-二羥基-6-甲基嘧啶與硝酸反應(yīng)，得到化合物A，即2，4-二羥基-5-硝基-6-甲基嘧啶；

步驟2)中，將化合物A與R₂-CHO或反應(yīng)，得到化合物B；

步驟3)中，將化合物B與酸在氯化亞錫或金屬性還原劑存在的條件下反應(yīng)，得到化合物C；

步驟4)中，將化合物C與三氯氧磷反應(yīng)，得到化合物D；

步驟5)中，將化合物D與強(qiáng)堿性試劑反應(yīng)，得到化合物E；

步驟6)中，將化合物E與Boc酸酐反應(yīng)，得到化合物F；

步驟7)中，將化合物F與2-氰基-5-氟芐溴或2-氰基-5-氟芐氯反應(yīng)，得到化合物G；

步驟8)中，將化合物G與3-氨基哌啶二鹽酸鹽反應(yīng)，得到化合物H1；

步驟9)中，將化合物H1與Boc酸酐反應(yīng)，得到化合物I1；

步驟10)中，將化合物I1與R₁X反應(yīng)，得到化合物I2；

步驟11)中，將化合物I2與N-鹵素丁二酰亞胺或鹵素反應(yīng)，得到化合物I3；

步驟12)中，將化合物I3與R₃B(OH)₂反應(yīng)，得到化合物I4；

步驟13)中，將化合物I4脫去Boc保護(hù)，得到化合物H4；

步驟14)中，將化合物I3脫去Boc保護(hù)，得到化合物H3；

步驟15)中，將化合物I2脫去Boc保護(hù)，得到化合物H2。

8.一種藥物組合物，其特征在于，包括作為活性成分的權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的吡咯并嘧啶酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。

9.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的吡咯并嘧啶酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療或預(yù)防受益于DPP-IV抑制的疾病藥物中的用途。

10.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的吡咯并嘧啶酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療或預(yù)防2型糖尿病或肥胖癥藥物中的用途。