本發明屬于醫藥化學領域，涉及樂伐替尼的一種新的制備方法。
背景技術：
樂伐替尼，英文名為Lenvatinib，化學名為4-[3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺。樂伐替尼是一種口服給藥的分子靶向激酶抑制劑，它以支持腫瘤增長的多種細胞因子作為靶點，其中包括血管內皮生長因子 (VEGF)、成纖維細胞生長因子 (FGF)、血小板源生長因子受體 (PDGF) 、RET及KIT，特別是能同時抑制 VEGFR、FGFR 和 RET，而這幾種分子參與了腫瘤的血管生成及甲狀腺癌的增生。目前，樂伐替尼批準在美國、日本、歐盟上市。樂伐替尼能有效預防或治療伴隨血管新生異常增殖的各種疾病，被歐洲藥品管理局 (EMA) 批準用于侵襲性、局部晚期或轉移性分化型（乳頭狀、濾泡型、Hürthle型）甲狀腺癌成年患者治療。
技術實現要素：
本發明的目的在于提供一種樂伐替尼的新合成方法，該路線簡便、高效，適合工業化生產。
制備樂伐替尼的合成路線如下：
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樂伐替尼的制備包括以下步驟：
(1)在有機溶劑、堿試劑存在下，化合物Ⅰ與化合物Ⅱ發生反應得到化合物Ⅲ；
(2)化合物Ⅲ在有機溶劑、無機或有機堿性試劑中，與環丙胺反應得到化合物Ⅳ；
(3)在有機溶劑和堿試劑條件下，化合物Ⅳ與化合物Ⅳ’反應得到目標化合物LT。
步驟(1)中化合物Ⅱ的芳基Ar可以為具有鹵原子、甲基、甲氧基、氰基及硝基取代基中的0~2個取代基的C6-10芳基。
步驟(1)中化合物Ⅰ與化合物Ⅱ的當量比例可為1:1~1:2.5。
步驟(1)中所用到的有機溶劑可以為四氫呋喃、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯等。
步驟(1)中用到的堿可以為吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺、甲醇鈉、叔丁醇鉀等。
步驟(1)中的反應溫度為0℃~回流溫度，優選0℃~25℃。
步驟(2)中化合物Ⅲ與化合物環丙胺的當量比例可為1:1~1:3。
步驟(2)中所用到的有機溶劑可以為四氫呋喃、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、氯仿、二氯甲烷等。
步驟(2)中用到的堿可以使用有機堿，例如吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺等；也可以使用無機堿，例如碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、氫化鉀、氫化鈉等。
步驟(2)中的反應溫度為0℃~回流溫度，優選0℃~25℃。
步驟(2)中的反應時間為30分鐘~24小時。
步驟(3)中化合物Ⅳ與化合物Ⅳ’的當量比例可為1:1~1:2，堿的用量為2~4當量。
步驟(3)中所用到的有機溶劑可以為二甲基亞砜、1-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、氯苯等。
步驟(3)中用到的堿可以使用有機堿，例如吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺、2,6-二甲基吡啶等；也可以使用無機堿，例如碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、氫化鉀、氫化鈉、叔丁醇鉀、乙醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
步驟(3)中用到的堿，優選碳酸銫、碳酸鉀或叔丁醇鉀。
步驟(3)中的反應溫度為室溫~回流溫度。
步驟(3)中的反應溫度，優選50℃~80℃。
本發明的制備方法中的各優選條件可任意組合即得本發明的各優選實施例。
本發明所用的試劑和原料均市售可得。
本發明的有益效果在于提供了一種樂伐替尼的制備方法，該制備能明顯改善樂伐替尼的收率及純度。
具體實施實例
以下結合實例對本發明進行更詳細的描述，但不作為對本發明的限制。
實施例1：化合物Ⅲ[N-(2-氯-4-羥基苯基)氨基甲酸苯酯]的制備：
將4-氨基-3-氯苯酚（28.7g，0.2mol）及N,N-二甲基甲酰胺（120ml）投至干燥2L三口圓底燒瓶中，冰浴冷卻下，加入吡啶（24.0ml），自然升至20℃或20℃以下滴加氯甲酸苯酯（23.7ml）。維持25℃攪拌1小時后，加入水（400ml）、乙酸乙酯（300ml）及6N HCl溶液（50ml），充分攪拌后分離收集有機層。用10%氯化鈉溶液（100ml×2）洗滌有機層，收集有機相無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，得到47.0g固體狀化合物Ⅲ。1H-NMR(CDCl3): 5.12(1H,br s),6.75(1H,dd,J=9.2,2.8Hz), 6.92(1H,d,J=2.8Hz),7.18-7.28(4H,m), 7.37-7.43(2H,m), 7.94(1H,br s)。
實施例2：化合物Ⅳ[1-(2-氯-4-羥基苯基)-3-環丙基脲]的制備
將上步中化合物Ⅲ溶解于N,N-二甲基甲酰胺（100ml），在冰浴冷卻下，加入環丙胺（25.7ml），在室溫條件下攪拌過夜。加入水（400ml）、乙酸乙酯（300ml）及6N HCl溶液（60ml），充分攪拌后分離有機層。用10%氯化鈉溶液（100ml×2）洗滌有機層，無水硫酸鎂干燥有機相。過濾減壓濃縮溶劑，正己烷洗滌，繼續減壓濃縮得到34.8g晶狀化合物Ⅳ，收率為76.8%。1H-NMR (CDCl3): 0.72-0.77 (2H, m), 0.87-0.95 (2H, m), 2.60-2.65 (1H, m), 4.89 (1H, br s), 5.60 (1H, br s), 6.71 (1H, dd, J=8.8,2.8Hz), 6.88 (1H, d, J=2.8Hz),7.24-7.30 (1H, br s), 7.90 (1H, d, J=8.8Hz)。
實施例3：化合物LT[4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺]的制備
250ml圓底三口瓶中加入7-甲氧基-4-氯-喹啉-6-甲酰胺（2.0g，8.4mmol）、化合物Ⅳ（1.9g，8.4mmol）、碳酸銫（5.5g，16.9mmol）及二甲基亞砜（40ml），85℃加熱攪拌12小時。反應液緩慢降至室溫后，加入水（100ml），過濾的結晶狀目標化合物3.1g，收率為86.6%。1H-NMR(d6-DMSO):0.41(2H,m),0.66(2H,m),2.56(1H,m),4.01(3H,s),6.51(1H,d,J=5.6Hz),7.18(1H,d,J=2.8Hz),7.23(1H,dd,J=2.8,8.8Hz),7.48(1H,d,J=2.8Hz),7.50(1H,s),7.72(1H,s),7.84(1H,s),7.97(1H,s),8.25(1H,d,J=8.8Hz),8.64(1H,s),8.65(1H,d,J=5.6Hz)。