本發明涉及藥物化學生產技術領域，具體涉及一種阿瑞吡坦中間體，以及它的制備方法。
背景技術：
阿瑞吡坦(Aprepitant)，化學名為5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮，是美國默克公司研發的神經激肽-1(NK-1)受體拮抗劑，2003年其片劑經美國FDA批準上市，用于預防高致吐性抗腫瘤化療藥物所致的急性和遲發性惡心、嘔吐。
(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-嗎啉鹽酸鹽為制備阿瑞吡坦的關鍵中間體，其結構如式I所示：
目前制備(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-嗎啉鹽酸鹽的方法，如WO0196319A1報道的方法。但是，該方法存在反應條件苛刻、工藝復雜和試劑昂貴的缺陷，其產率較低且引入了終產品難于除掉的雜質，使得終產品的提純的難度增加，不能滿足工業化生產的需要。
技術實現要素：
針對現有技術的不足，本發明提供了一種阿瑞吡坦中間體，以及總收率高、中間體提純方便、目標產物純度高的阿瑞吡坦中間體的制備方法。
為實現以上目的，本發明通過以下技術方案予以實現：
一種阿瑞吡坦中間體，其結構式如下：
一種阿瑞吡坦中間體的制備方法，包括如下步驟：
①4-芐基-2-羥基-嗎啉-3-酮Ⅱ和(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ在催化劑作用下縮合反應得化合物Ⅳ，
②化合物Ⅳ加入格式試劑發生格式反應，并經氫化還原得到化合物Ⅴ，
③化合物Ⅴ經鹽酸化反應即得目標化合物Ⅰ。
進一步的，所述制備化合物Ⅳ的步驟中，4-芐基-2-羥基-嗎啉-3-酮Ⅱ與(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ的摩爾比為1:7～1:10。
進一步的，所述制備化合物Ⅳ的步驟中，使用三氟化硼乙醚或(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷為催化劑。
進一步的，所述制備化合物Ⅴ的步驟中，格式試劑為對氟溴苯在四氫呋喃下和鎂反應的溶液。
進一步的，所述制備化合物Ⅴ的步驟中，還原劑為氫化鋁鋰、三醋酸硼氫化鈉、鈀碳/氫氣、雷尼鎳/氫氣中的一種。
本發明的有益效果為：
直接使用4-芐基-2-羥基-嗎啉-3-酮Ⅱ和(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ為原料，簡化了制備流程，降低了成本，總收率達到90％以上，具有總收率高、中間體提純方便、目標產物純度高等優點，更易于大規模制備，具較大的積極進步效果和實際應用價值。
具體實施方式
為使本發明實施例的目的、技術方案和優點更加清楚，下面將結合本發明的實施例，對本發明實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述。基于本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有作出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發明保護的范圍。
本發明的所采用的技術方案是按下述步驟實施：
(1)4-芐基-2-羥基-嗎啉-3-酮Ⅱ和(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ在催化劑作用下縮合反應得化合物Ⅳ；
(2)化合物Ⅳ加入格式試劑發生格式反應，并經氫化還原得到化合物Ⅴ；
(3)化合物Ⅴ經鹽酸化反應得目標化合物Ⅰ。
本發明所涉及到的反應可以用如下的反應式來表示：
按上述方案，所述4-芐基-2-羥基-嗎啉-3-酮Ⅱ和(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ制備化合物Ⅳ的反應中，4-芐基-2-羥基-嗎啉-3-酮Ⅱ與(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ的摩爾比在1:1～1:5之間，反應溫度為-10～35℃。
按上述方案，所述4-芐基-2-羥基-嗎啉-3-酮Ⅱ和(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ制備化合物Ⅳ的反應中，催化劑為三氟化硼乙醚或(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷。
上述4-芐基-2-羥基-嗎啉-3-酮Ⅱ和(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ制備化合物Ⅳ的操作過程大致如下：
在反應釜中混合4-芐基-2-羥基-嗎啉-3-酮Ⅱ、三氟乙酸酐和無水乙腈，在一定的溫度下反應1～4小時，隨后加入(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ和三氟化硼乙醚或(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷催化劑，并在-10～35℃下攪拌反應縮合，反應液經后處理和結晶即得化合物Ⅳ。化合物Ⅳ可以不經提純直接做下一步反應。
按上述方案，所述從化合物Ⅳ制備化合物Ⅴ的反應是加入適量格式試劑的作用下進行的，所選用的格式試劑為對氟溴苯在四氫呋喃下和鎂反應的溶液。
按上述方案，所述從化合物Ⅳ制備化合物Ⅴ的反應是在還原劑的作用下進行的，
所選用的還原劑為：硼氫化鈉、三醋酸硼氫化鈉、鈀碳/氫氣、雷尼鎳/氫氣。
上述從化合物Ⅳ制備化合物Ⅴ的操作過程大致如下：
在反應釜中加入鎂、四氫呋喃和對氟溴苯，加熱引發反應到鎂消失，即得格式試劑并冷卻待用；化合物Ⅳ用四氫呋喃溶解成溶液，滴加上述格式試劑，HPLC監控反應直至反應完全，用甲醇使反應淬滅；在上述反應溶中加入一定量的還原劑進行氫化反應，HPLC監控反應直至反應完全，過濾后蒸干濾液即得到化合物Ⅴ。化合物Ⅴ直接用做下一步反應。
上述從化合物Ⅴ制備化合物I的操作過程大致如下：
在反應釜中混合化合物Ⅴ、甲基異丁基酮、碳酸氫鈉和檸檬酸鈉的水溶液，攪拌分液后得有機層，有機層中加入鹽酸發生鹽酸化反應，將上述反應液抽入到高壓釜中蒸至有大量晶體析出后，冷卻至常溫，離心、干燥后得到目標產物化合物I的粉末狀產品。
實施例1：
將4-芐基-2-羥基-嗎啉-3-酮Ⅱ25g、三氟乙酸酐50g和無水乙腈80g加入到反應釜中，在5℃攪拌1小時，加入(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ60g和三氟化硼乙醚17g，在25℃攪拌縮合反應4小時，將反應液后處理和結晶得化合物Ⅳ。在反應釜中加入鎂2g、四氫呋喃40g和對氟溴苯16g，加熱引發反應到鎂消失，即得格式試劑并冷卻待用；化合物Ⅳ用四氫呋喃100g溶解成溶液，滴加上述格式試劑直至反應完全，加入甲醇16g使反應淬滅，上述反應溶中加入鈀碳0.5g，通入氫氣進行氫化反應直至反應完全，過濾后蒸干濾液即得到化合物Ⅴ。加入甲基異丁基酮33g、碳酸氫鈉3g和檸檬酸鈉5g的水溶液，攪拌分液后得有機層，有機層加入37％鹽酸6g發生鹽酸化反應，將反應液抽入到高壓釜中析晶、離心、干燥，獲得目標產物化合物I的粉末狀產品53.1g，總收率為93.1％(以4-芐基-2-羥基-嗎啉-3-酮Ⅱ為計)，HPLC純度為99.0％以上。
實施例2：
將4-芐基-2-羥基-嗎啉-3-酮Ⅱ20.7g、三氟乙酸酐40g和無水乙腈70g加入到反應釜中，在-10℃攪拌2小時，加入(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ25.8g和(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷2.7g，在35℃攪拌縮合反應6小時，將反應液后處理和結晶得化合物Ⅳ。在反應釜中加入鎂1.6g、四氫呋喃30g和對氟溴苯26g，加熱引發反應到鎂消失，即得格式試劑并冷卻待用；化合物Ⅳ用四氫呋喃90g溶解成溶液，滴加上述格式試劑直至反應完全，加入甲醇15g使反應淬滅，上述反應溶中加入雷尼鎳0.9g，通入氫氣進行氫化反應直至反應完全，過濾后蒸干濾液即得到化合物Ⅴ。加入甲基異丁基酮45g、碳酸氫鈉4g和檸檬酸鈉6g的水溶液，攪拌分液后得有機層，有機層加入37％鹽酸5g發生鹽酸化反應，將反應液抽入到高壓釜中析晶、離心、干燥，獲得目標產物化合物I的粉末狀產品42.6g，總收率為90.1％(以4-芐基-2-羥基-嗎啉-3-酮Ⅱ為計)，HPLC純度為99.0％以上。
以上實施例僅用以說明本發明的技術方案，而非對其限制；盡管參照前述實施例對本發明進行了詳細的說明，本領域的普通技術人員應當理解：其依然可以對前述各實施例所記載的技術方案進行修改，或者對其中部分技術特征進行等同替換；而這些修改或者替換，并不使相應技術方案的本質脫離本發明各實施例技術方案的精神和范圍。