包括電力驅動滲透增強作用的透粘膜藥物輸送裝置和方法
【專利說明】包括電力驅動滲透増強作用的透粘膜藥物輸送裝置和方法
[00011 本申請是申請日為2011年2月18日、申請號為201110040476.4、發明名稱為"包括 電力驅動滲透增強作用的透粘膜藥物輸送裝置和方法"的發明專利申請的分案申請。
技術領域
[0002]在此公開的各實施方案涉及可植入醫療裝置，更具體地涉及用于向患者透粘膜輸 送藥物的裝置和方法。
【背景技術】
[0003] 透粘膜藥物輸送(transmucosal drug delivery)是一個令人感興趣的領域，因為 可能通過避免首過代謝作用（first-pass metabolism effect)而以高相對生物利用度輸 送全身作用藥物，可能向所關心的部位局部輸送治療劑，以及給藥途徑方便。透粘膜藥物輸 送的一些可能部位包括口腔、鼻、陰道和直腸給藥途徑。
[0004]存在許多與透粘膜藥物輸送有關的挑戰，特別是透粘膜輸送包括某些氨基酸序列 的大分子。存在于由粘膜組織分泌的流體中的酶分解某些氨基酸。由粘膜組織呈現的酶的 類型根據粘膜組織的位置而變化。存在于陰道流體中的酶包括核酸酶(nuclease)、溶菌酶 (lysozyme)、酯酶（esterase)、愈創木酸過氧化物酶（guaiacol peroxidase)、醛縮酶 (aldolase)和β-葡糖苷酸酶(β-glucuronidase)。另外，氨肽酶(aminopeptidase)、β_葡糖 苷酸酶、磷酸酯酶(phosphatase)、乳酸脫氫酶、酯酶和5型磷酸二酯酶與沿陰道粘膜表面的 頂端細胞層結合。這些酶，特別是氨肽酶的存在是降低陰道施用蛋白和肽藥物的生物利用 度的一個因素。
[0005] 其它粘膜組織呈現可以分解某些藥物的其它酶。例如，胃腸道呈現混合功能氧化 酶系統、醇脫氫酶、單胺氧化酶、還原酶、P-硝基茴香醚脫甲基酶、乙氧基香豆素-〇-脫乙基 酶(61：11〇15^〇111'仙1'；[11-0-(1661：1171386)、環氧化物水解酶、1]0?-葡糖醛酸基轉移酶、硫激酶、 谷胱甘肽-S-轉移酶、甘氨酸轉移酶、乙酰基轉移酶和calechol-Ο-甲基轉移酶。這些酶降低 施用于此類粘膜組織的蛋白和肽藥物的生物利用度。
[0006] 此外，大多數粘膜組織不斷分泌粘稠的水基液體。這種粘稠的液體對透粘膜藥物 輸送提出另外的挑戰。首先，粘稠的液體攔截和減慢外來物的侵入，由此允許其內在的酶促 及其它防衛機理有時間來分解和/或殺滅外來物。其次，隨著其從組織排出，粘稠的液態流 體不斷清潔和洗滌粘膜組織表面。因此，使用常規施用技術可能浪費大量的藥物。
[0007]在陰道藥物輸送的情況下，可以將陰道粘膜的膜看作兩個連續的阻擋層，水性阻 擋層和粘膜膜阻擋層。粘膜內層為糖原生成(glycogenated)和未角化(nonkeratinized)的 復層鱗狀上皮。人類陰道上皮由大約25個細胞層組成，取決于成熟度和位置。與大多數其它 復層上皮類似，人類陰道上皮含有緊密結合(tight juncti〇n)(TJ)系統，其位于最上面的 細胞層。這些TJ將頂端細胞表面域與基底細胞表面域分離，并且為水溶性物質的透粘膜輸 送提供首要的阻擋層。正是這些存在于身體的所有粘膜中而不僅僅是陰道中的上皮和TJ阻 礙了藥物的局部給藥。
[0008] 因此，需要的是提供改善透粘膜藥物輸送效率的裝置和方法。
【發明內容】
[0009] 提供用于透粘膜藥物輸送的腔內裝置。該裝置可以包括配置用于腔內置入人類或 動物受試者的外殼;容納至少一種藥物的藥物-分配部分;和可電力驅動部分，其配置為當 腔內置入人類或動物受試者時，在選定時間破壞鄰近于外殼的粘膜阻擋層的至少一個區 域。可操作該裝置將藥物從外殼分配至被可電力驅動部分破壞的粘膜阻擋層區域。在一個 實施方案中，提供用于透粘膜藥物輸送的陰道內裝置，其中該裝置可以包括配置用于陰道 內置入的外殼。
【附圖說明】
[0010] 圖1為剖面圖，圖示說明透粘膜藥物輸送裝置在組織內腔中的放置。
[0011] 圖2為端視圖，圖示說明圖1的透粘膜藥物輸送裝置。
[0012] 圖3為剖面圖，圖示說明用圖1的裝置的主動破壞元件主動破壞粘膜組織。
[0013] 圖4為剖面圖，圖示說明主動破壞粘膜組織之后，藥物從圖1的裝置輸送進入粘膜 組織中。
[0014]圖5為剖面圖，圖示說明透粘膜藥物輸送裝置在組織內腔中的放置。
[0015] 圖6為剖面圖，圖示說明用圖5的裝置的真空或噴氣式主動破壞元件主動破壞粘膜 組織。
[0016] 圖7為剖面圖，圖示說明主動破壞粘膜組織之后，藥物從圖5的裝置輸送進入粘膜 組織中。
[0017] 圖8為剖面圖，圖示說明具有用于將藥物從裝置分配的機械位移機構的藥物輸送 裝置。
[0018] 圖9為剖面圖，圖示說明具有用于將藥物從裝置分配的氣體-體積位移機構的藥物 輸送裝置。
[0019] 圖10為剖面圖，圖示說明具有用于將藥物從裝置分配的部件擴張機構的藥物輸送 裝置。
【具體實施方式】
[0020] 提供用于腔內置入（intralumenal deployment)的透粘膜藥物輸送裝置。如在此 使用的，術語"腔內"表示放置在具有粘膜組織壁的體腔、通道、管道等內。該術語包括但不 限于陰道內、子宮內和胃腸內部位。裝置在腔內的置入或放置通常在輸送至少一劑或更多 劑藥物期間保持。置入的裝置可以根據需要從內腔中回收，例如在輸送單獨的劑量之間，在 輸送若干劑量藥物之后，或者在完成一系列多劑量治療之后。可以置入該裝置直到藥物有 效負荷被消耗。
[0021 ]如在此使用的，術語"粘膜組織"和"粘膜"可互換使用。
[0022]在一些實施方案中，透粘膜藥物輸送裝置包括（i)配置為允許在內腔中置入的外 殼，（ii)一個或多個用于容納藥物的貯藏室，和(iii)多個用于破壞粘膜的可電力驅動主動 破壞元件。該裝置也可以包括用于控制藥物從裝置中釋放或輸送和用于驅動可電力驅動主 動破壞元件的集成控制模塊。
[0023] 主動破壞元件可以包括用于破壞內腔粘膜的各種元件。在一些實施方案中，主動 破壞元件通過向粘膜施加動能來破壞粘膜阻擋層。在某些實施方案中，主動破壞元件通過 向粘膜施加熱能或電磁輻射來破壞粘膜阻擋層。在其它實施方案中，主動破壞元件通過向 粘膜施加電能來破壞粘膜阻擋層。粘膜的破壞通常賦予組織對藥物更高的滲透性，或者改 善藥物經由粘膜的輸送。例如，該破壞可以改善施加于粘膜的藥物的生物利用度。在下文中 描述主動破壞元件的各種實例。
[0024] 將藥物輸送裝置放置在內腔之后，主動破壞元件被電力驅動來破壞內腔的粘膜側 壁。藥物輸送裝置然后可以將藥物分配至/穿過被主動破壞元件破壞的粘膜區域中的粘膜。 組織破壞可以有利地提高藥物轉移速率和/或能夠未經降解而穿過粘膜阻擋層的量，由此 提高藥物的透粘膜給藥的效率。
[0025] 在一些實施方案中，當將裝置置入內腔中時，在選定時間電力驅動主動破壞元件 來破壞粘膜壁。例如，如圖1中圖示的，可以提供透粘膜藥物輸送裝置10,其具有包括藥物貯 藏室30的外殼12,所述藥物貯藏室30容納一種或多種藥物。外殼12可以配置為放置在具有 粘膜14的內腔16中。外殼12也可以容納多個在外殼12外部上提供的主動破壞元件26。也可 以在外殼12外部上提供多個分配噴嘴28。藥物分配器可以包括活塞25和致動器(actuator) 27,以允許通過積極位移法(positive displacement process)分配藥物藏室30中的藥 物。外殼12也可以包括控制模塊18和連接器24,用于在主動破壞元件26和控制模塊18之間 提供電連接。控制模塊18也可以與致動器27電連接，以控制藥物從藥物貯藏室30的釋放。 [0026] 控制模塊18包括電源20，例如電池，以及控制器22。控制器22可以配置為控制主動 破壞元件26的活動，并且其可以通過驅動致動器27來控制從藥物貯藏室30輸送一種或多種 藥物的時機和順序。如在下文中描述的，可以使用各種機構經由積極位移法或以其它方式 將藥物從外殼中分配。
[0027] 如圖3中圖示的，例如通過在包圍裝置的粘膜14區域中施加熱或電能，主動破壞元 件26通過控制模塊18的驅動可以引起主動破壞元件26破壞粘膜。如圖4中圖