功能化顆粒的遞送的制作方法
【專利說明】功能化顆粒的遞送
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 該申請要求2013年9月5日提交的申請號為NO. 14/018，605的美國專利申請的優先 權，該美國專利申請通過引用方式全文并入本文。
【背景技術】
[0003] 除非本文另外指出，在該部分中描述的材料對于該申請中的權利要求不是現有技 術，并且不允許通過包括在該部分中成為現有技術。
[0004] 在醫學領域中已經開發了許多科學方法，以通過檢測和/或測量人的血液或其他 體液中的一個或多個分析物來評估人的生理條件。一個或更多分析物可以是任何分析物， 所述分析物可以在存在于血液中或不存在與血中，或在特定濃度或濃度范圍處出現時指示 人的醫學狀況或健康狀態。所述一個或更多分析物可以包括酶、試劑、激素、蛋白質、細胞或 其它分子(例如諸如葡萄糖的碳水化合物）。
[0005] 在典型是方案中，人的血液被抽出并送到實驗室中或者輸入到手持測試裝置(例 如葡萄糖儀）中，在其中執行一個或多個測試以測量各種分析物在血液中的水平和參數。對 于大多數人，血液測試很少發生，并且指示醫學狀況的異常的分析物水平直到進行下一次 血液測試才可以被識別。甚至在相對頻繁的血液測試的情況下（例如見于有規律地抽血以 測試血糖濃度的糖尿病患者），這些血液測試典型地在使用者醒著時執行，雖然在夜間發生 的血糖水平（以及在這樣的水平下的潛在變化)會提供重要的信息以幫助醫生評估人的醫 學狀況。進一步，分析物檢測和分析的大多數已知方法要求收集血液或者其它體液樣品，其 會是不方便的、侵入性的并要求病人的重要服從。
[0006] 用于將成像劑、治療劑或醫學劑引入到身體中的、用于醫學狀況的治療或分析的 方法包括口服、靜脈注射、肌內注射、皮下注射、黏膜遞送和外敷遞送。這些方法中的一些不 能適于所有藥劑或物質的遞送。例如，一些蛋白質、抗體、氨酸、疫苗和基于基因的藥物由于 多種原因不可以經由傳統的口服遞送方法給予，所述多種原因包括:不良的口服耐受性、具 有包括胃炎和出血的并發癥;藥物成分在胃中的分解/降解；以及由于分子尺寸和用量問題 引起的不良的、慢性的、不穩定的或低效率的藥物吸收。傳統的替代性藥物遞送方法(例如 靜脈注射和肌內注射遞送)具有許多缺點，包括:疼痛和由針頭引起傳染的風險，使用消毒 技術的要求以及在病人體內長時間維持IV管線的要求和相關風險。盡管其他的藥物遞送方 法(例如可植入的藥物遞送栗）已經被采用，這些方法要求裝置的半永久性的植入并且仍會 具有IV遞送的諸多限制。
【發明內容】
[0007] 本
【發明內容】
的一些實施例提供了一種裝置，包括：（1)尺寸適于穿過胃腸道的內腔 的膠囊體；（2)設置在膠囊體內的多個功能化顆粒；（3)構造為刺扎腸道的內腔的壁的一個 或多個組織穿透構件；以及(4)具有第一構造和第二構造的致動器，其中致動器被構造為在 第一構造下保持多個功能化顆粒在膠囊體內，以及其中所述致動器被構造為通過致動器從 第一構造轉變到第二構造使多個功能化顆粒經由一個或多個組織穿透構件從膠囊體前進 到胃腸道的內腔的壁中。
[0008] 本
【發明內容】
的一些實施例提供了一種方法，包括：（i)攝取一種裝置，該裝置具有： (1)容納多個功能化顆粒的膠囊體，其中所述膠囊體尺寸適于穿過胃腸道的內腔；以及(2) 構造為刺扎胃腸道的內腔的壁的一個或多個組織穿透構件，一個或多個組織穿透構件中的 每個都具有功能化顆粒可穿過的相應的穿透構件內腔以及穿透構件出口；以及(ii)經由一 個或多個組織穿透構件將多個功能化顆粒的至少一部分遞送到胃腸道的內腔的壁中。
[0009] 本
【發明內容】
的實施例進一步提供了一種系統，包括：（1)可吞咽裝置，包括：（i)尺 寸適于穿過胃腸道的內腔的膠囊體；（ii)構造為刺扎腸道的內腔的壁的一個或多個組織穿 透構件；以及(iii)具有第一構造和第二構造的致動器，其中致動器被構造為在第一構造下 保持多個功能化顆粒在膠囊體內，以及其中致動器被構造為通過致動器從第一構造轉變到 第二構造使多個功能化顆粒經由一個或多個組織穿透構件從膠囊體前進到胃腸道的內腔 的壁中；（2)設置在膠囊體內的多個功能化顆粒，該功能化顆粒被構造為與存在于皮下的血 管的內腔中的血液中的一個或多個目標分析物相互作用；以及(3)構造為檢測從皮下的血 管的部分發送的分析物響應信號，其中所述分析物響應信號同一個或多個目標分析物與功 能化顆粒的相互作用有關。
[0010] 本發明的實施例進一步提供一種方法，包括將多個功能化顆粒裝載到一裝置中， 該裝置具有：（a)尺寸適于穿過胃腸道的內腔的膠囊體；（ii)構造為刺扎腸道的內腔的壁的 一個或多個組織穿透構件，所述組織穿透構件中的每個都具有相應的穿透構件出口；以及 (iii)具有第一構造和第二構造的致動器，其中致動器被構造為在第一構造下保持多個功 能化顆粒在膠囊體內，以及其中致動器被構造為通過致動器從第一構造轉變到第二構造使 多個功能化顆粒經由一個或多個組織穿透構件從膠囊體前進到胃腸道的內腔的壁中。
[0011] 通過閱讀以下詳細說明書并適當地參照附圖，這些以及其他方面、優點和替代選 擇對本領域內的技術人員將是顯而易見的。
【附圖說明】
[0012] 圖1是可吞咽遞送裝置的實施例的透視圖；
[0013] 圖2A-2D是用于可吞咽遞送裝置中的組織穿透構件的實施例的側視圖；
[0014] 圖3是用于可吞咽遞送裝置中的組織穿透構件的實施例的側視圖；
[0015] 圖4是可吞咽遞送裝置的實施例的側面截面圖；
[0016] 圖5是可吞咽遞送裝置的實施例的側面截面圖；
[0017] 圖6是用于可吞咽遞送裝置中的組織穿透構件的實施例的側面截面圖；
[0018] 圖7A-7D是顯示在腸道的內腔中的可吞咽遞送裝置的實施例的側面截面圖；
[0019]圖7E是用于可吞咽遞送裝置中的組織穿透構件和致動器的部分的實施例的透視 圖；
[0020] 圖8是用于可吞咽遞送裝置中的組織穿透構件的實施例的側面截面圖；
[0021] 圖9是用于可吞咽遞送裝置中的釋放器的實施例；
[0022] 圖10是用于可吞咽遞送裝置中的釋放器的實施例
[0023]圖11A-11C是顯示在腸道的內腔中的可吞咽遞送裝置的實施例的側面截面圖；
[0024] 圖12A是可吞咽遞送裝置的實施例的正面截面圖；
[0025] 圖12B是可吞咽遞送裝置的實施例的側面截面圖；
[0026]圖13A-13B是顯示在腸道的內腔中的可吞咽遞送裝置的實施例的側面截面圖； [0027]圖14A-14D是顯示在腸道的內腔中的可吞咽遞送裝置的實施例的側面截面圖；
[0028] 圖15是包括可吞咽遞送裝置的系統的實施例的視圖；
[0029] 圖16是用于檢測和測量多個生理參數的示例性可穿戴設備的透視圖；
[0030] 圖17A是安裝在穿戴者的腕部上的示例性腕部安裝設備的頂視透視圖；
[0031] 圖17B是安裝在穿戴者的腕部上的圖17A所示的示例性腕部安裝設備的底視透視 圖；
[0032] 圖18是包括多個腕部安裝設備的示例性系統的方框圖，所述多個腕部安裝設備與 服務器通信；
[0033] 圖19是遞送功能化顆粒的示例性方法的方框圖。
【具體實施方式】
[0034]在以下的詳細說明中，參考了形成該詳細說明的一部分的附圖。在附圖中，相似的 附圖標記通常指示相似的部件，除非在上下文中另有規定。在詳細說明、附圖以及權利要求 中所描述的示意性實施例不意圖進行限制。可以使用其他實施例，并且可以做其他的改變， 而不脫離本文所呈現的主題的范圍。容易理解，在本文中一般性地描述的以及在附圖中顯 示的本發明的各方面，可以以多種不同的構造進行布置、替代、結合、分離和設計，這些構造 可以在本文中明確地被構想到。
[0035] I.概述
[0036] 通過安裝到身體的可穿戴設備非侵入地測量在皮下血管（subsurface vasculature)中循環的血液中的一個或多個分析物，可以獲得涉及人體健康的關于生理參 數的定量和定性的信息。所述一個或多個分析物可以是任何分析物，當這些分析物以特定 的濃度或濃度范圍出現在血液中時，可以指示穿戴該裝置的人的某種醫學狀況或健康狀 況。例如，所述一個或多個分析物可以包括酶、激素、蛋白質或其它分子。
[0037] 在示例性實施例中，可穿戴設備通過檢測臨床相關的分析物結合至被引入到下皮 血管的內腔中的功能化顆粒(例如微米顆粒或納米顆粒），獲得至少一些有關健康的信息。 所述顆粒可由惰性材料(例如聚苯乙烯）制成，并且可具有小于大約20微米的直徑。在一些 實施例中，所述顆粒具有大約IOnm到Ιμπι的量級的直徑。在進一步的實施例中，直徑在10-IOOnm量級的小顆粒可以被組裝以形成1-10微米量級的較大的"團簇(clusters)"或"組件 (assembly)"。本領域技術人員將理解"顆粒"具有其最廣泛的意義，并且將理解所述顆粒可 以采取任意的合成材料、分子、色氨酸(cryptophan)、病毒、菌體等形式。進一步，所述顆 粒可以具有任意的形狀，例如球狀、桿狀、非對稱形狀等。在一些示例中，所述顆粒可以是磁 性的，并且可以由順磁性、超順磁性或鐵磁性的材料或任意對磁場有響應的其他材料形成。
[0038] 所述顆粒或成復合體(complex)的一組若干顆粒，可以被功能化為具有受體，所述 受體具有特定的親合性以結合臨床相關的分析物，或者可以與臨床相關的分析物相互作 用。所述受體可以是所述顆粒本身所固有的。例如，所述顆粒本身可以是對一些分析物具有 固有親合性的病毒或噬菌體。另外或替代地，所述顆粒可以通過共價鍵的方式或其他方式 附著或關聯至一受體而功能化，所述受體具體地結合或以其他方式識別特定的臨床相關的 分析物。功能化的受體可以是抗體、縮氨酸、核酸、噬菌體、細菌、病毒，或者對目標分析物具 有限定的親合性的任何其它分子。有助于查詢機體內的顆粒的其他化合物或分子(例如熒 光素、自發熒光素或發光標記物)也可以附著至所述顆粒。
[0039] 可穿戴設備可以進一步包括一個或多個數據采集系統，用于以非侵入方式查詢存 在于可穿戴設備的局部區域的皮下血管的內腔中的功能化顆粒。在一個實施例中，可穿戴 設備包括檢測器，其用于檢測從皮下血管的部分發送的響應于查詢信號的響應信號。可穿 戴設備還可以包括用于發送查詢信號的信號源(不是在所有情況下都是必需的），所述查詢 信號可以穿透穿戴者的皮膚進入到皮下血管的部分中，并且感應出與功能化顆粒結合到目 標分析物有關的響應信號。查詢信號可以是對穿戴者無害的且可以導致響應信號的任何類 型的信號，所述響應信號可以用來檢測臨床相關的分析物結合到功能化顆粒。
[0040] 另外，由可穿戴設備收集的數據可以在可穿戴設備本地或者遠離可穿戴設備被分 析，以檢測臨床相關的分析物是否存在。在一些示例中，可以分析數據，以基于由所述檢測 器檢測到的響應?目號進一步確定臨床相關的分析物的濃度，以及基于臨床相關的分析物是 否存在和/或濃度而確定是否指示一種醫學狀況。作為使用由可穿戴設備收集的數據的一 個可能的示例，可潛在地引起心臟病發作或發生的非穩定動脈斑塊(arterial plaque)的 存在經常與血液中某些蛋白質標記物的增加相關聯。處于這一醫學狀況的風險中的人可以 服用被功能化為可以與這樣的蛋白質標記物相結合的顆粒，并且可以在他或她的腕部佩戴 一裝置，該裝置被構造為周期性地(例如每小時)收集和查詢所述功能化顆粒以確定蛋白質 標記物的濃度。如果所述裝置確定蛋白質標記物的濃度指示心臟病或其它危及生命的急性 病發作的風險升高，則所述裝置可以通過用戶界面(例如，可聽到的警報)產生警報，從而佩 戴所述裝置的人可以立即就醫。
[0041] 所述功能化顆粒可以通過注射、攝取、吸入、經皮地或以其他方式被引入到血流或 其他體液中。在一個示例中，功能化顆粒通過可吞咽遞送裝置(例如膠囊體)被遞送到胃腸 (GI)道。如在本文所使用的，"GI道"指的是食道(E)、胃⑶、小腸(SI)、大腸(LI)和肛門，而 "腸道"指的是小腸和大腸。本發明的各個實施例可被構造和布置用于將藥物100遞送到腸 道以及整個的GI道。膠囊體包括內部容積，并且可以由本領域已知的各種生物相容的聚合 物制造。膠囊體可以由各種無毒材料制造(包括各種可生物降解的聚合物）。膠囊體還可以 具有腸溶衣(enteric coating)或其他溶衣，用于在允許其在小腸內生物降解的同時保護 膠囊體免受胃酸的影響，從而允許所述膠囊體響應于小腸中的PH或其它條件將功能化顆粒 遞送到小腸壁中。
[0042] 本文所描述的遞送裝置可用于將功能化顆粒遞送到哺乳動物的胃腸道（例如人 的、狗的、牛的或豬的腸道）。遞送裝置和功能化顆粒的特征可以針對被研究的一個或多個 特定的哺乳動物而定做。例如，在使用各種可生物降解材料的裝置的實施例中，這些材料發 生降解的PH可以基于所選擇的哺乳動物的胃腸道的目標部分的pH進行選擇。
[0043] 在一個實施例中，膠囊體包括可擴張構件(expendable menber)以及可以通過可 擴張構件的擴張而前進到腸壁中的組織穿透構件。所述膠囊體包括內部容積和至少一個孔 口，所述組織穿透構件可穿過所述孔口前進入到腸壁中。在一些示例中，可擴張構件被設置 為氣囊，所述氣囊布置在膠囊體內部容積中、并與組織穿透構件聯接。所述氣囊在最小程度 的部分未擴張狀態下可附接到膠囊體的內壁，并且可包括現有技術中已知的各種非順從的 聚合物(例如PET、聚乙烯和聚酰亞胺）。所述氣囊可以是薄壁的，例如壁厚小于大約0.02毫 米。
[0044] 在一些實施例中，氣囊的膨脹可以借助用氣體填充氣囊而發生，這可以通過能導 致二氧化碳或其它氣體產生的化學反應得以實現。所述氣囊可包括由分離閥或其它分離器 件分開的至少第一部分(或隔室）和第二部分(或隔室）。在第一隔室內可以設置液體(例如 水），在第二隔室中可以設置至少一種反應物，所述反應物可以是液體(盡管通常是固體）。 所述反應物可以包括至少兩種反應物，例如諸如檸檬酸的酸和諸如碳酸氫鈉的基料，二者 可具有大約1:2的比值。包括其它酸(例如乙酸)和基料的其它反應物也可以被構想到。當所 述分離閥或其它分離器件打開時，反應物混入液體并且產生諸如二氧化碳的氣體，該氣體 使所述氣囊膨脹并使組織穿透構件前進到腸壁中，如將在本文更為充分地解釋的那樣。除 了使組織穿透構件前進到組織中之外，所述裝置還可以被構造成使膨脹的氣囊破裂，或者 以其他方式使膠囊體分離成一個或多個部分，以便更容易地穿過腸道。
[0045] 分離閥可被構造成以多種方式打開并且對多種條件作出響應。例如，分離閥的打 開可被構造為借助于一個或多個部分響應于更高的PH或在小腸內發現的其他條件而降解， 從而分離閥在所述降解發生時打開。分離閥的降解允許第一隔室和第二隔室的內容物混 合，并且由此允許氣囊發生膨脹。分離閥可被定位在膠囊體的外側上或膠囊體的內部中，在 這些位置分離閥可以暴露于穿過膠囊體中的至少一個孔口或其他開口進入的小腸液。至少 膠囊體