N-乙酰半胱氨酸組合物以及改善對乙酰氨基酚的治療效能的方法

N-乙酰半胱氨酸組合物以及改善對乙酰氨基酚的治療效能的方法
【專利說明】N-乙酰半胱氨酸組合物以及改善對乙酰氨基酚的治療效能的 方法
[00011 本申請是申請號為201080036810.2,申請日為2010年7月15日，發明名稱為"N-乙 酰半胱氨酸組合物以及改善對乙酰氨基酚的治療效能的方法"的發明專利申請的分案申 請。
[0002] 相關申請的交叉引用 本申請要求2009年7月15日提交的美國臨時申請No. 61/225，679的優先權益，該美國 申請的全部內容通過引用結合在本文中。
技術領域
[0003] 本發明涉及用于改善對乙酰氨基酚制劑的效能的組合物，其包含治療效能改善量 的N-乙酰半胱氨酸和單位劑量的對乙酰氨基酚，以及涉及此類組合物關于鎮痛和解熱應用 的用途，由此所述組合物的制劑能夠提高以標準劑量施用時對乙酰氨基酚的治療效能，并 且能夠使低于標準劑量的對乙酰氨基酚的施用達到與在標準對乙酰氨基酚劑量下獲得的 效能等同的效能。
【背景技術】
[0004] 在過去的30年中，呈現為各種制劑的對乙酰氨基酚成為了全球銷量最大的非處方 藥(0TC)。除了含對乙酰氨基酚的其他制劑之外，它目前在北美構成35%的鎮痛藥市場。在同 一時期，對乙酰氨基酚過量也已經成為最常見的藥物中毒，并導致比任何其他藥物更多的 急診就醫。它也是美國肝衰竭的首要原因，在對三級護理中心的普查中占所有病例的39%。 這給提供專門的醫療服務的醫療系統帶來了壓力，并且產生了嚴重的經濟后果。
[0005] 最初并不認為對乙酰氨基酚在以推薦劑量使用時會存在毒性風險。然而，更多的 最新研究證明了推薦劑量在健康個體或患有疾病或具有其他導致谷胱甘肽(GSH)耗竭的狀 況的人體中的顯著毒性。已經在眾多疾病史中記錄了這種GSH缺乏。患有GSH缺乏的人潛在 地處于在推薦劑量水平內的對乙酰氨基酚劑量下的更大的對乙酰氨基酚毒性風險之下。
[0006] 對乙酰氨基酚毒性和谷胱甘肽缺乏 N-乙酰-對-氨基苯酚（"APAP"，"對乙酰氨基酸"或"撲熱息痛"）在胃和十二指腸中被迅 速吸收，并在攝取后的大約1至2小時達到峰值水平。它具有0.9-1.0 L/kg的分布容積，并結 合到紅細胞上，但僅輕微地結合到蛋白質上。APAP降解在肝臟中通過幾種機制發生。APAP可 以經歷葡糖苷酸化或硫化以形成無毒的親水代謝物，這些代謝物經腎排出，而細胞色素 P-450途徑的CYP2E1、CYP1A2和CYP3A4亞科將APAP的殘余物代謝成N-乙酰對苯醌亞胺 ("NAPQI" LNAPQI隨后與還原型GSH結合，以形成同樣也經腎排出的無毒硫醚氨酸（圖1)。 每種途徑的利用程度取決于幾個因素，包括個體的年齡以及肝功能不良的存在和程度。
[0007] 一旦這三種解毒途徑變得超負荷且存在的NAPQI超過還原GSH儲備，對乙酰氨基酚 毒性就會形成。在對乙酰氨基酚過量的狀況下，GSH儲備變得被完全消耗，從而超出肝臟解 毒NAPQI的能力。剩余的未結合的NAPQI隨后結合到肝細胞的蛋白質上，這導致小葉中心性 肝壞死。另外，GSH耗竭使得肝細胞(和其他細胞)對細胞因子的攻擊表現得更加敏感，所述 細胞因子依照因超出解毒NAPQI的能力而隨之引發的情況可以在肝臟和其他地方產生。
[0008] 肝臟需要還原形態的GSH，以實現徹底、無毒地清除對乙酰氨基酚。還原型GSH構成 位于體內的胞內谷胱甘肽的大半。氧化型GSH(GSSG)是在正常的氧化代謝期間形成的。它也 在細胞經受氧化應激或通過結合到GSH上而解毒的外毒素時形成。GSSG和GSH結合物被迅速 地從細胞釋放并從身體排出；相對較少的GSSG再生成為GSH。通常通過HPLC或質譜分析法將 GSH水平測定為從循環的紅細胞還原并提取的總GSH(或分別為紅細胞GSH和GSSG)。
[0009]還原GSH的補給需要外源性巰基供給，這通常通過攝取蛋白質或其他形式中的半 胱氨酸、胱氨酸或者甲硫氨酸來獲得。它也可以通過攝取用于治療由對乙酰氨基酚過量引 起的GSH缺乏的NAC來獲取，因為NAC在肝臟的首過代謝期間被迅速轉化為半胱氨酸。
[0010] 還原GSH的儲備極大地受營養狀況、某些疾病狀態的存在以及暴露于氧化應激源 和通過與GSH結合而解毒的分子的影響。已經表明，病毒感染、細菌感染和真菌感染、營養不 良、長期酒精攝入和急性酒精攝入、糖尿病、某些代謝病以及服用氧化性藥物均會使GSH減 少。表1是已經證明了其中存在GSH缺乏的非全面的疾病列表。
[0011] 表1. R經證明存在GSH缺乏的疾病

[0012] 已證明其中存在GSH缺乏的疾病狀態與在推薦劑量或低于推薦劑量已證明對乙酰 氨基酚毒性的疾病狀態相類似。因此，已證明其中存在GSH缺乏的疾病狀態很可能使身體處 于更大的有關對乙酰氨基酚毒性的風險之下，與此相反，由于對乙酰氨基酚消耗而引起的 GSH耗竭可能導致易患或加重這些疾病狀態。
[0013] 對乙酰氨基酚毒性通過迅速施用N-乙酰半胱氨酸(NAC)來進行治療，NAC是提供谷 胱甘肽(GSH)合成所必需的半胱氨酸的半胱氨酸前藥，GSH是通過去除高毒性對乙酰氨基酚 代謝物一 N-乙酰對苯醌亞胺(NAPQI)而消耗的關鍵胞內三肽（圖2和圖3) XSH對細胞存活是 必需的。它在細胞新陳代謝和防范氧化分子和其他有毒分子的過程中起關鍵作用，所述有 毒分子包括響應由引起疼痛和發熱的細胞因子發起的攻擊而產生的那些分子。足夠快地施 用NAC能夠完全恢復GSH，而不留下殘余毒性。由于GSH充足是NAC治療的最為重要的效果，所 以NAC治療針對對乙酰氨基酚過量的有益效果強烈地表明GSH耗竭是對乙酰氨基酚毒性的 關鍵組成部分。
[0014] 已知GSH水平的降低與疼痛和發熱的增強相關聯，而GSH水平的增加與疼痛和發熱 的減弱相關聯。與這一 GSH水平和炎癥癥狀(疼痛和/或發熱)之間的反向關系一致，GSH降低 使得細胞對均參與增強疼痛和發熱的IL-I、IL-6和TNF的作用表現得更加敏感。因此，盡管 對乙酰氨基酚直接地起作用以減輕疼痛和發熱，但其消耗GSH的解毒作用傾向于抵消該藥 的有益效果。還已經知道，腸道內的NAC通過恢復GSH來降低IL-I、IL-6和TNF的水平。已經表 明，恢復GSH的NAC可減輕發熱和疼痛。
[0015] 由于當消耗更大劑量的對乙酰氨基酚時GSH耗竭變得更加顯著，可以預見對乙酰 氨基酚的效能是隨著藥物劑量的增加而逐漸降低的。根據施用藥物時患者的GSH水平，效能 顯著削弱時的劑量將會不同。然而，在所有的病例中，增加的對乙酰氨基酚劑量很可能對于 發熱和疼痛控制產生遞減的效力。
[0016] 美國專利No. 6,566,401披露了標準單位劑量的對乙酰氨基酚和NAC的聯合制劑 與單獨的APAP相比，可降低不慎或有意過量的毒性，并防止與可接受范圍內的對乙酰氨基 酚劑量有關聯的毒性。NAC是否干擾APAP效力還沒有得到充分研究。
[0017] 由APAP毒性引起的肝功能不良和急性肝衰竭問題已經引起了醫生、食品和藥品管 理局以及普通公眾對這一非常流行的非處方(OTC)藥的安全性的極大關注，這使得食品和 藥品管理局要求給出明確的過量警告，包括對每天消耗三份或更多酒精飲料的那些人群的 肝細胞毒性風險。對乙酰氨基酚在哺乳母親或孕婦體內的安全性尚不清楚。
[0018] 將以TYLENOL ?品牌出售的對乙酰氨基酚列入的醫師案頭參考基礎護理資源中心 (Physician's Desk Reference Primary Care Resource Center)(www.pdr.net，7/11/09 訪問）給出了從FDA針對對乙酰氨基酚的專論獲得的單位劑量和最大日劑量：
[0019] 對乙酰氨基酚在柜臺可以幾種劑量型式供應，包括滴劑(0.8 ml中80 mg)、兒童用 混懸劑（160 mg/5 ml)、特強溶液劑(500 mg/15 ml);咀嚼片(80 mg和160 mg);普通強度的 片劑（（325 mg);特強Easy Tabs、GoTabs、膠囊型片劑、Cool Caplets和速釋凝膠劑（500 mg);以及膠囊型片劑和凝膠片劑(650 mg)。
[0020] 對乙酰氨基酚無意過量給藥的最常見原因為：（1)受治療者服用數種藥品，未意識 到每一種都含有最大安全劑量的APAP; (2)濫用麻醉藥的受治療者通常沒有意識到該藥物 是與APAP配合的。當他們對麻醉藥的耐受性增加時，他們會服用更大的劑量，并在這一過程 中獲得大劑量的APAPX3)疼痛的受治療者服用越來越多的止痛劑以獲得緩解，這遠超過推 薦劑量。由于APAP是在柜臺出售的，使用者和給兒童和老年人施用對乙酰氨基酚的那些人 錯誤地認為吞服比推薦劑量多一些的藥丸是安全的。（4)慢性酒精中毒患者和慢性病患者 對APAP毒性更加敏感。意外的對乙酰氨基酚過量的威脅在老年人群中尤其地高。
[0021]相對于兒童的年齡和體重錯誤地計算劑量通常與不恰當地購買非處方藥物相關 聯地發生。醫院已經報道了大量由于使用成人APAP制劑(平均藥效是兒童制劑的3倍)代替 兒童制劑而引起的意外過量給藥的實例。當同一家庭中有不同年齡段的孩子時，這種劑量 誤算特別常見。
[0022]盡管APAP和酒精組合的危險在慢性酒精中毒患者中通常是已知的，但是不經常飲 酒者卻不知道該風險。伸手拿一瓶止痛藥來減緩如頭痛、惡心和頭暈的宿醉癥狀是平常的 事情，但是這樣做能導致肝損傷，甚至死亡。肝臟利用同一生物化學途徑消除APAP和酒精， 在APAP和酒精組合時，該途徑變得飽和，從而使肝組織失去防御能力。
[0023]從1977年以來，在許多場合，FDA已經委托非處方藥咨詢委員會審核由于對乙酰氨 基酚過量給藥引起急性肝衰竭的證據，并提出增加患者在服用APAP時的安全性的建議。由 此導致出現了大量的標簽變化。在2002年的委員會會議之后，該委員會一致同意FDA的行動 對于保護消費者免受APAP的危害是必要的。根據該委員會的調查結果，FDA在2004年1月發 起了一項藥劑業層面的運動，以提升公眾對APAP毒性的危險的意識。
[0024] 最近，聯邦顧問小組已經建議FDA采取行動，以通過下令禁止廣泛使用的APAP麻醉 制劑并通過降低APAP最大容許日劑量和單次劑量來降低由APAP毒性引起的患病和死亡。被 Tylenol?生產商強生公司"高度不認同"的該小組建議基于美國每年報告的由于不慎和有 意APAP過量而引起的每年400例死亡和每年42,000例住院治療中的死亡率和發病率。該小 組建議標志著在觀念上對APAP使用的明顯變化。
[0025]醫生、對乙酰氨基酚制造商和公眾擔心的是，降低容許的對乙酰氨基酚劑量將不 再給予需要緩解疼痛和發熱的患者重要的疼痛和發熱緩解。例如，治療兒童高燒的醫生經 常發現其治療方案受到當前容許劑量的限制。降低這種劑量將會進一步限制對這些病例的 治療。同樣地，劇烈疼痛的治療可能受到在不會引起毒性的前提下可處方的或推薦的對乙 酰氨基酸最大劑量的限制。
[0026]本發明旨在解決這一問題。它描述了可改善給定劑量的對乙酰氨基酚治療效能的 組合物，該組合物包括對乙酰氨基酚和N-乙酰半胱氨酸，由此：（1)所述組合物中的對乙酰 氨基酚的最大日劑量小于單獨的對乙酰氨基酚的最大日劑量，但是所述組合物在治療上和 含有最大日劑量的單獨的對乙酰氨基酚的組合物一樣有效;或（2)所述組合物的最大日劑 量等于單獨的對乙酰氨基酚的單位劑量，但是該組合物在治療上比單獨的對乙酰氨基酚更 加有效。所提出的組合物可以實現的益處包括但不限于：降低為實現特定的臨床目的所必 須的對乙酰氨基酚的量，以及增加對乙酰氨基酚劑量(包括但不限于最大容許劑量）的效 能。

【發明內容】

[0027]根據一個方面，本發明提供了用于改善對乙酰氨基酚的治療效能的組合物，其包 含(a)單位劑量的對乙酰氨基酚;和(b)治療效能增強量的N-乙酰半胱氨酸，使得對乙酰氨 基酚和N-乙酰半胱氨酸在所述組合物中以對乙酰氨基酚與N-乙酰半胱氨酸的摩爾比處于 大約1:15至大約1: 0.000977的范圍內的條件存在，其中，所述組合物的治療效力大于在僅 有對乙酰氨基酚的情況下以對乙酰氨基酚的單位劑量施用時的治療效力。根據一種實施方 案，對乙酰氨基酚的單位劑量是小于對乙酰氨基酚標準最大日劑量的劑量，其中，對乙酰氨 基酚的標準最大日劑量是200 mg/日、400 mg/日、600 mg/日、800 mg/日、1200 mg/日、1600 mg/日、1625 mg/日、2000 mg/日、2400 mg/日、3200 mg/日或4000 mg/日，并且所述組合物 的治療效力等同于以對乙酰氨基酚的標準最大日劑量施用對乙酰氨基酚時對乙酰氨基酚 的治療效力。根據另一種實施方案，在長期使用所述組合物期間將保持所述組合物的治療 效能。根據另外一種實施方案，所述組合物是一種經口制劑或非經口制劑。根據另一種實施 方案，所述非經口制劑選自局部用制劑、胃腸道外制劑、頰含制劑、吹入制劑或直腸制劑。根 據又一種實施方案，經口制劑選自液體溶液劑、糖漿劑、酏劑、混懸劑、乳劑、片劑、膠囊劑、 持續釋放的制劑或散劑。根據另一種實施方案，所述片劑是壓制片劑。根據另一個實施方 案，所述片劑是包衣片劑。根據另一個實施方案，所述片劑是泡騰片。
[0028]根據另一個方面，本發明提供了一種用于改善對乙酰氨基酚的治療效能的方法， 該方法包括如下步驟：（a)提供一種藥物組合物，其包含：（i)單位劑量的對乙酰氨基酚； 和（ii)治療效能增強量的N-乙酰半胱氨酸，使得對乙酰氨基酚和N-乙酰半胱氨酸在所述 組合物中以對乙酰氨基酚與N-乙酰半胱氨酸的摩爾比處于在大約1:15至大約1:0.000977 的范圍內的條件存在;其中，所述組合物的治療效力大于在僅有對乙酰氨基酚的情況下當 以對乙酰氨基酚的單位劑量施用對乙酰氨基酚時的治療效力。根據一種實施方案，對乙酰 氨基酚的單位劑量是小于對乙酰氨基酚標準最大日劑量的劑量，其中，對乙酰氨基酚的標 準最大日劑量是200 mg/日、400 mg/日、600 mg/日、800 mg/日、1200 mg/日、1600 mg/日、 1625 mg/日、2000 mg/日、2400 mg/日、3200 mg/日或4000 mg/日，并且所述組合物的治療 效力等同于在僅有對乙酰氨基酚的情況下當以對乙酰氨基酚的標準最大日劑量施用對乙 酰氨基酚時的治療效力。根據另一種實施方案，在長期使用所述組合物期間將保持所述組 合物的治療效能。根據另一種實施方案，所述組合物是一種經口制劑或非經口制劑。根據另 外一種實施方案，所述非經口制劑選自局部用制劑、胃腸道外制劑、頰含制劑、吹入制劑或 直腸制劑。根據另一種實施方案，所述經口制劑選自液體溶液劑、糖漿劑、酏劑、混懸劑、乳 劑、片劑、膠囊劑、持續釋放制劑或散劑。根據另一個實施方案，所述片劑是壓制片劑。根據 另一個實施方案，所述片劑是包衣片劑。根據