另一個實施方案，所述片劑是泡騰片。
[0029]根據另一個方面，本發明提供了一種用于治療疼痛或發熱的方法，該方法包括如 下步驟：（a)提供一種組合物，其包含：（i)單位劑量的對乙酰氨基酚;和（ii)治療效能增強 量的N-乙酰半胱氨酸，使得對乙酰氨基酚和N-乙酰半胱氨酸在所述組合物中以對乙酰氨基 酚與N-乙酰半胱氨酸的摩爾比處于在大約1:15至大約1:0.000977的范圍內的條件存在，其 中，所述組合物的治療效力大于在僅有對乙酰氨基酚的情況下以對乙酰氨基酚的單位劑量 施用對乙酰氨基酚時的治療效力。根據一種實施方案，對乙酰氨基酚的單位劑量是小于對 乙酰氨基酚標準最大日劑量的劑量，其中，對乙酰氨基酚的標準最大日劑量是200 mg/日、 400 mg/日、600 mg/日、800 mg/日、1200 mg/日、1600 mg/日、1625 mg/日、2000 mg/日、 2400 mg/日、3200 mg/日或4000 mg/日，并且所述組合物的治療效力等同于在僅有對乙酰 氨基酚的情況下以對乙酰氨基酚的標準最大日劑量施用對乙酰氨基酚時的治療效力。根據 另外一種實施方案，在長期使用所述組合物期間將保持所述組合物的治療效能。根據另一 種實施方案，所述組合物是經口制劑或非經口制劑。根據另一種實施方案，所述非經口制劑 選自局部用制劑、胃腸道外制劑、頰含制劑、吹入制劑或直腸制劑。根據另一種實施方案，所 述經口制劑選自液體溶液劑、糖漿劑、酏劑、混懸劑、乳劑、片劑、膠囊劑、持續釋放制劑或散 劑。根據另一個實施方案，所述片劑是壓制片劑。根據另一個實施方案，所述片劑是包衣片 劑。根據另一個實施方案，所述片劑是泡騰片。
【附圖說明】
[0030] 圖1示出了對乙酰氨基酚的代謝途徑。
[0031] 圖2示出了谷胱甘肽的結構式。
[0032] 圖3示出了NAPQI的結構式。
[0033]圖4示出了藥物療效的時間特性及其與治療窗的關系，其中a =療效開始；b = 峰值療效;c =強度;d =不良反應的MEC;e =治療窗；f =期望反應的MEC;以及g =作 用持續時間。
【具體實施方式】
[0034] 本發明提供了用于改善對乙酰氨基酚的治療效能的組合物及其使用方法，所述組 合物包含：（a)單位劑量的對乙酰氨基酚；以及(b) N-乙酰半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸的藥 用鹽和N-乙酰半胱氨酸的衍生物（以下統稱為"N-乙酰半胱氨酸"），其中，在所述組合物中， 對乙酰氨基酚與N-乙酰半胱氨酸的比率范圍在大約1:15至大約1:0.000977之間。所述對乙 酰氨基酚-NAC組合物的治療效能在長期使用對乙酰氨基酚-NAC組合物的期間不會降低。
[0035] 本文所用的術語"施用"意指藥物的給予或供給，包括體內施用以及直接向離體組 織施用。通常，組合物可以以含有所需的常規無毒且藥學上可接受的載體、佐劑和運載體的 劑量單位制劑，按照經口的、經頰的、胃腸道外的、局部的、通過吸入或吹入（g卩，通過口或通 過鼻）或者經直腸的方式，全身施用，或者可以通過例如但不限于注射、植入、移植、局部施 加或不經腸的手段局部地施用胃腸道外。
[0036] 術語"衍生物"是指通過將一種原子用另外的原子或原子團取代而從母體化合物 產生的化合物。N-乙酰半胱氨酸的衍生物具有與N-乙酰半胱氨酸相同的改善對乙酰氨基酚 效能的活性。
[0037] 本文所用的術語"疾病"或"病癥"是指健康的惡化或異常執行功能的狀況。本文所 用的術語"綜合征"是指表現出某種疾病或狀況的癥狀的型式。本文所用的術語"損傷"是指 由外部原因或外力對身體結構或者功能造成的損壞或傷害，它可以是物理的或化學的。本 文所用的術語"狀況"是指各種的健康狀態，并意在包括由任何潛在的機理或紊亂、損傷以 及對健康組織和器官的促進作用而引發的病癥或疾病。
[0038]術語"劑量(dose)"和"劑量(dosage)"可互換地使用，意指一次性或在一個特定期 間內分數次(fractional amount)服用或施加的藥品或其他制劑的量。
[0039]本文所用的術語"藥品"是指治療性藥劑或除食物之外的用于預防、診斷、減輕、治 療或治愈疾病的任何物質。
[0040] 本文所用的術語"制劑"和"組合物"可互換地使用。術語"藥品"和"藥物的"也可互 換地使用，意指在藥理學上有活性的物質或組合物。這些技術術語在藥物和醫學領域是公 知的。
[0041] 本文所用的術語"炎癥"是指對感染和損傷的生理反應，其中參與解毒和修復的細 胞由炎性介體迀移到受損部位。炎癥的典型征狀是:痛(dolor)、熱（calor)、發紅(rubor)、 腫脹(1：111]101〇和功能喪失(如11(31：；[013683)。從組織學上講，炎癥包括復雜的一系列情況，包 括:微動脈、毛細血管和微靜脈的擴張，并伴隨著通透性和血流量增加;包括血漿蛋白的流 體的滲出；以及白細胞移行到炎性病灶中。
[0042] 本文所用的術語"急性炎癥"通常是指突然發作的、以典型征狀為特征的炎癥，伴 以顯著的血管性和滲出性過程。本文所用的術語"慢性炎癥"是指緩慢發展且主要以形成新 結締組織為標志的炎癥；它可以是急性型或者延長的低級別型的延續，并通常引起永久性 組織損害。
[0043]無論引發的動因如何，伴隨急性炎癥的生理變化包括4個主要特征：（1)血管舒張 是對急性組織損傷的一種早期身體反應，它導致血流量的凈增加；（2)響應于炎性刺激，內 襯微靜脈的內皮細胞收縮，擴展胞內連接以形成間隙，導致血管通透性增加，而這可使血漿 蛋白和血細胞泄漏出血管；（3)炎癥通常以在炎癥部位白細胞，特別是嗜中性粒細胞（多形 核細胞)的強烈浸潤為特征。這些細胞通過在血管壁或者未損傷的組織內釋放有毒物質而 促進組織損害；以及(4)作為對特異性刺激的反應，發熱由從白細胞釋放的熱原引起。
[0044] 在炎性過程中，炎性反應的可溶性炎性介體和細胞組分以全身方式一起起作用， 以試圖遏制并消除引起身體不適的動因。本文所用的術語"炎性介體"是指炎性過程的分子 介體。這些可溶性、擴散性分子在組織損害和感染的部位以及在更遠的部位均局部地起作 用。一些炎性介體由炎性過程激活，而其他的炎性介體響應于急性炎癥或因另外的可溶性 炎性介體而從細胞源合成和/或釋放。炎性反應的炎性介體的例子包括但不限于:血漿蛋白 酶、補體、激肽、凝固和纖維蛋白溶解性蛋白質、脂質性介體、前列腺素、白三烯、血小板活化 因子(PAF)、肽和胺(包括但不限于組胺、血清素和神經肽）、促炎性細胞因子(包括但不限于 白介素-1、白介素-4、白介素-6、白介素-8、腫瘤壞死因子(TNF)、y干擾素和白介素-12)。
[0045] 本文所用的術語"調節"是指調節、改變、適應或調整到某一數值或比例。
[0046]術語"受治療者"或"個體"或"患者"可互換地用于指可從施用本發明的藥品組合 物或引入本發明方法受益的哺乳動物源的動物物種的成員。受治療者的實例包括人類以及 其他動物，例如馬、豬、牛、犬、貓、兔和水棲哺乳動物。
[0047] "有需要的受治療者"是可以從本發明受益的通常用單獨的對乙酰氨基酚治療以 退熱或鎮痛的受治療者，包括(但不限于）：遭受病因不明的急性肝衰竭的受治療者;遭受與 GSH缺乏有關的疾病或狀況的受治療者;其對乙酰氨基酚的血清水平顯示無毒水平、但處于 由氧化應激或患者狀況的其他方面引起的APAP毒性風險增加之下的受治療者;具有某些病 毒感染的患者;服用了能引起氧化應激或經受與半胱氨酸-谷胱甘肽水平的降低相關的毒 性產生量的藥品的患者，例如氧化抗生素(例如，磺胺類藥劑、氯霉素、紅霉素)和抗病毒劑； 以及處于氧化應激或否則患有使其比正常的受治療者對對乙酰氨基酚的毒性更加敏感的 嚴重疾病的患者，例如包括但不限于存在感染性休克、分布性休克、失血性休克、急性呼吸 窘迫綜合征、器官衰竭和閉合性腦損傷的患者。
[0048] 術語一種或多種活性物質的"治療有效量"或者"有效量"為足以提供預期的治療 益處的量。劑量水平是基于多種因素的，包括損傷類型、年齡、體重、性別、患者的醫學狀況、 狀況的嚴重性、施用途徑以及所采用的具體活性物質。因此，劑量方案可以變化很大，但是 可以由醫師采用標準方法常規地決定。
[0049] 術語"治療效能增強量"是指實現期望的增強治療效能的生物學效應所必需的或 足夠的量。
[0050] 本文所用的術語"治療劑"是指提供治療效果的藥品、分子、組合物或其他物質。本 文所用的術語"活性的"是指本發明組合物中導致預期治療效果的成分、組分或組成物。術 語"治療劑"和"活性物質"在本文中可互換地使用。
[0051] 本文所用的術語"治療組分"是指消除、減少或預防一定百分數的群體中某種具體 疾病的表現形式的進展的治療有效劑量（即，給藥的劑量和頻率）。常用的治療組分的一個 實例是m) 5Q，其以對群體中50%的特定疾病表現形式是治療有效的具體用量來描述劑量。
[0052] 本文所用的術語"治療效果"是指認為是期望的且有益的治療結果。治療效果可以 直接或間接地包括阻止、減少或消除疾病表現。治療效果也可以直接或間接地包括阻止、減 少或消除疾病表現的進展。
[0053]本文所用的術語"治療"或"處理"是指能夠實現如下所述的一種或者更多種情形： (a)降低病癥的嚴重性；（b)限制治療中的病癥的特征性癥狀的發展;（c)限制治療中的病癥 的特征性癥狀的惡化；（d)限制患者曾經罹患的病癥的復發；以及(e)限制先前對病癥無癥 狀表現的患者的癥狀復發。
[0054]根據一個方面，本發明提供了用于改善對乙酰氨基酚的治療效能的組合物，其包 含：（a)單位劑量的對乙酰氨基酚;和(b)治療效能增強量的N-乙酰半胱氨酸，使得乙酰半 胱氨酸和對乙酰氨基酚在所述組合物中以對乙酰氨基酚與N-乙酰半胱氨酸的摩爾比處于 大約1:15至大約1:0.000977的范圍內的條件存在，其中，所述組合物的治療效力大于在僅 有對乙酰氨基酚的情況下當施用單位劑量的對乙酰氨基酚時的治療效力。
[0055] 根據所述組合物的一種實施方案，（a)中對乙酰氨基酚的單位劑量是小于對乙酰 氨基酚標準最大日劑量的劑量，其中，對乙酰氨基酚的標準最大日劑量是200 mg/日、400 mg/日、600 mg/日、800 mg/日、1200 mg/日、1600 mg/日、1625 mg/日、2000 mg/日、2400 mg/日、3200 mg/日或4000 mg/日，并且所述組合物的治療效力等同于在僅有對乙酰氨基酚 的情況下當以對乙酰氨基酚的標準最大日劑量施用對乙酰氨基酚時的治療效力。
[0056] 本文中所用的術語"效能增強"意指改善治療劑的治療效力。
[0057] 采用APAP的分子量151和NAC的分子量163測定對乙酰氨基酚和N-乙酰半胱氨酸的 摩爾比。
[0058] 根據一種實施方案，在本發明的組合物中APAP = NAC的摩爾比是l:15(w/w)。根據另 一種實施方案，所述組合物中APAP: NAC的摩爾比是1:10(w/w)。根據另一種實施方案，所述 組合物中APAP: NAC的摩爾比是1: 5 (w/w)。根據另一種實施方案，所述組合物中APAP: NAC的 摩爾比是l:4(w/w)。根據另一種實施方案，所述組合物中APAP:NAC的摩爾比是l:3(w/w)。根 據另一種實施方案，所述組合物中APAP = NAC的摩爾比是l:2(w/w)。根據另一種實施方案，所 述組合物中APAP = NAC的摩爾比是l:l(w/w)。根據另一種實施方案，所述組合物中APAP = NAC 的摩爾比是1:0.5(w/w)。根據另一種實施方案，所述組合物中APAP = NAC的摩爾比是1:0.25 (w/w)。根據另一種實施方案，所述組合物中APAP:NAC的摩爾比是1: 0.125(w/w)。根據另一 種實施方案，所述組合物中APAP:NAC的摩爾比是1: 0.625(w/w)。根據另一種實施方案，所述 組合物中APAP = NAC的摩爾比是1:0.03125(w/w)。根據另一種實施方案，所述組合物中APAP: NAC的摩爾比是1:0.015625(w/w)。根據另一種實施方案，所述組合物中APAP = NAC的摩爾比 是I :0.0078125(w/w)。根據另一種實施方案，所述組合物中APAP: NAC的摩爾比是1 : 0.00390625(￥/￥)。根據另一種實施方案，所述組合物中八?4?:財(：的摩爾比是1:0.001953 (w/w)。根據另一種實施方案，所述組合物中APAP: NAC的摩爾比是1:0.000977(w/w)。
[0059]表2中顯示了單位劑量的本發明組合物的一些實施方案的非限制性實例，所述組 合物包含40 mg APAP和對乙酰氨基酚治療效能增強量的NAC。
[0060]弄2.包含40 me APAP的APAP-NAC鉬合物
L 〇〇61 J 表3中顯示了單位劑量的本發明組合物的一些實施方案的非限制性實例，所述組 合物包含80 mg APAP和對乙酰氨基酚治療效能增強量的NAC。
[0062] 衷3.包含80 me APAP的APAP-NAC鉬合物
[0063] 表4中顯示了單位劑量的本發明組合物的一些實施方案的非限制性實例，所述組 合物包含325 mg APAP和對乙酰氨基酚治療效能增強量的NAC。
[0064] 表4.包含325 me APAP的APAP-NAC組合物
[0065] 表5中顯示了單位劑量的本發明組合物的一些實施方案的非限制性實例，所述組 合物包含500 mg APAP和對乙酰氨基酚治療效能增強量的NAC。 ΓOOAAl 豐R 句令Rfin mo· ΛΡΛΡ的 ΛΡΛΡ-ΝΛΓ^日合物
[0067] 表6中顯示了單位劑量的本發明組合物的一些實施方案的非限制性實例，所述組 合物包含650 mg APAP和對乙酰氨基酚治療效能增強量的NAC。
[0068] 弄fi.包含fiSO me APAP的APAP-NAC鉬合物
L0069」對于另外的摩爾比，本領域技術人員可以進行類似計算。
[0070] 因為NAC改善了APAP的治療效能，所以在APAP: NAC制劑中APAP的最大日劑量可以 從對乙酰氨基酚的標準最大日劑量減少，其中，對乙酰氨基酚的標準最大日劑量是200 mg/ 日、400 mg/日、600 mg/日、800 mg/日、1200 mg/日、1600 mg/日、1625 mg/日、2000 mg/日、 2400 mg/日、3200 mg/日或4000 mg/日，同時還具有與對乙酰氨基酚在以標準最大日劑量 施用時相同的效力，并且不會導致由于氧化應激或與半胱氨酸/谷胱甘肽水平的降低相關 的原因引起的毒性風險。根據一種實施方案，在包含APAP和NAC的組合物中APAP的最大容許 日劑量小于4000 mg，這是因為該組合