)所得的隔離層小丸投入流化床中進行腸溶層包衣，包衣結束后干燥30min， 出料，稱重，制得增重為隔離層小丸20 %的酒石酸泰萬菌素腸溶小丸。
[0054] 上述制備方法中所述包衣參數具體為:流化床的進風溫度設定為50°C-60°C，出風 溫度設定為30°C_40°C，風機頻率設定為20-40HZ，包衣結束后，繼續干燥30-60min后出料。
[0055] 實施例5
[0056] 按照如下配方制備酒石酸泰萬菌素腸溶微丸：
[0059] 具體制備過程如下：
[0060] (1)載藥層:將酒石酸泰萬菌素加入水中完全溶解，得到載藥層藥物溶液。打開流 化床包衣機，投入空白丸芯，進行載藥層上藥，上藥結束后繼續干燥30min制得載藥量為 20%的載藥小丸；
[0061] (2)隔離層:將羥丙基甲基纖維素和滑石粉加入到水中，攪拌均勻，得到隔離層包 衣液。將步驟(1)得到的載藥小丸投入流化床中進行隔離層包衣，包衣結束后干燥30min，出 料，稱重，制得增重為載藥小丸的10 %的隔離層小丸；
[0062] (3)腸溶層:將丙烯酸樹脂、檸檬酸三乙酯、滑石粉溶于適量的水中，制成腸溶層包 衣液。將步驟(2)所得的隔離層小丸投入流化床中進行腸溶層包衣，包衣結束后干燥30min， 出料，稱重，制得增重為隔離層小丸20 %的酒石酸泰萬菌素腸溶小丸。
[0063] 上述制備方法中所述包衣參數具體為:流化床的進風溫度設定為50°C-60°C，出風 溫度設定為30°C_40°C，風機頻率設定為20-40HZ，包衣結束后，繼續干燥30-60min后出料。
[0064] 實施例6
[0065] 按照如下配方制備酒石酸泰萬菌素腸溶微丸：
[0068] 具體制備過程如下：
[0069] (1)載藥層:將酒石酸泰萬菌素加入水中完全溶解，得到載藥層藥物溶液。打開流 化床包衣機，投入空白丸芯，進行載藥層上藥，上藥結束后繼續干燥30min制得載藥量為 30%的載藥小丸；
[0070] (2)隔離層:將羥丙基甲基纖維素和滑石粉加入到水中，攪拌均勻，得到隔離層包 衣液。將步驟(1)得到的載藥小丸投入流化床中進行隔離層包衣，包衣結束后干燥30min，出 料，稱重，制得增重為載藥小丸的15%的隔離層小丸；
[0071] (3)腸溶層:將丙烯酸樹脂、檸檬酸三乙酯、滑石粉溶于適量的水中，制成腸溶層包 衣液。將步驟(2)所得的隔離層小丸投入流化床中進行腸溶層包衣，包衣結束后干燥30min， 出料，稱重，制得增重為隔離層小丸20 %的酒石酸泰萬菌素腸溶小丸。
[0072] 上述制備方法中所述包衣參數具體為:流化床的進風溫度設定為50°C-60°C，出風 溫度設定為30°C_40°C，風機頻率設定為20-40HZ，包衣結束后，繼續干燥30-60min后出料。 [0073] 實施例7
[0074]采用實施例2酒石酸泰萬菌素腸溶微丸，測定其釋放度。
[0075] 照《中華人民共和國獸藥典》2010年版一部附錄釋放度測定法第二法（用于腸溶制 劑)方法1，以0. lmol/L的鹽酸溶液、PH6.8磷酸鹽緩沖溶液分別模擬胃、腸溶液，測定實施例 2酒石酸泰萬菌素腸溶微丸的酸中2h釋放量和緩沖液中45min釋放量;滿足酸中2h溶出量不 超過10%，且緩沖液中45min溶出量不低于70%的要求即為合格。
[0076]測定含量時按照《中華人民共和國獸藥典》2010年版一部酒石酸泰萬菌素的含量 測定項下的高效液相色譜法進行測定。
[0077]測定結果顯示:實施例2酒石酸泰萬菌素腸溶微丸在人工胃液中無明顯破壞，形狀 保持完整。實施例2酒石酸泰萬菌素腸溶微丸在人工胃液中2h不溶出，而在人工腸液中 45min的溶出率達到93.5%，符合相關要求，具有良好的酸中穩定性，可使藥物免受胃酸的 影響，并具備良好的腸溶特性。
[0078] 實施例8
[0079] 采用實施例2酒石酸泰萬菌素腸溶微丸作為受試藥，采用市售普通酒石酸泰萬菌 素預混劑作為對照制劑進行藥動學試驗。
[0080] 試驗方法：
[0081] 采用不同的60日齡長白豬，將受試藥和對照制劑分別以口服灌胃方式單次給藥， 給藥劑量為以酒石酸泰萬菌素計20mg/kg動物體重。
[0082]單次給藥后經前腔靜脈采血，每次采血5ml。給藥前采集空白血漿，給藥后15、30、 45min、l、2、4、6、8、12、24h分別采集血漿樣品，置于預先以肝素抗凝的聚乙烯管內，4000r/ min離心5min，經分離的血漿置-20 °C冰箱保存，待測。
[0083] 檢測時，準確取血漿0.51111，置51111帶蓋離心管中，加入11^乙腈，渦旋51^11，1000(^/ min離心10min，吸取上清液(全部轉移），氮氣流吹干，用流動相復溶，進HPLC檢測血藥濃度 (μg/ml)。色譜條件如下：色譜柱為AgilentTC-C18;流動相為0.15M醋酸銨水溶液-乙睛-醋 酸(45:45:10，V/V/V);流速為1.0ml/min;柱溫為40 °C ;檢測波長為290nm;進樣量為20μ1。
[0084] 酒石酸泰萬菌素腸溶微丸制劑和普通市售制劑在豬體內的血藥濃度測定結果如 圖1所示。該結果表明：在豬體內藥代動力學實驗中，與對照制劑相比，本發明制劑相對生物 利用度為138.3%。這說明，采用本法制備的酒石酸泰萬菌素腸溶微丸可顯著提高生物利用 度。
[0085] 除上述實施例外，本發明創造并不限于所述實施例。熟悉本領域的技術人員在不 違背本發明創造精神的前提下還可作出種種的等同的變型或替換，這些等同的變型或替換 均包含在本申請權利要求所限定的范圍內。
【主權項】
1. 一種酒石酸泰萬菌素腸溶微丸，由內而外包括空白丸芯、載藥層、隔離層和腸溶層。 其中，所述空白丸芯選自蔗糖、淀粉、乳糖、糊精和微晶纖維素中的一種或幾種;所述空 白丸芯包裹載藥層后得到載藥小丸，其載藥量為10-30 % ;所述隔離層含有20-60 %的羥丙 基甲基纖維素，40-60%的潤滑劑，為載藥小丸質量的5-15% ;所述腸溶層含有40-60%的成 膜劑，5-15%的增塑劑，20-40%的潤滑劑，腸溶層包衣增重為包裹隔離層小丸的20-30%。2. 根據權利要求1所述酒石酸泰萬菌素腸溶微丸，其特征是，所述空白丸芯為蔗糖，直 徑為0.8~1.0毫米。3. 根據權利要求1所述酒石酸泰萬菌素腸溶微丸，其特征是，所述載藥層溶劑為水、乙 醇中的一種或兩者的任意比例混合物。4. 根據權利要求1所述酒石酸泰萬菌素腸溶微丸，其特征是，所述潤滑劑為滑石粉、硬 脂酸鎂中的一種或多種。5. 根據權利要求1所述酒石酸泰萬菌素腸溶微丸，其特征是，所述腸溶層中的成膜劑為 丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚丙烯酸樹脂和聚丙烯酸樹脂乳膠液的一 種或多種。6. 根據權利要求1所述酒石酸泰萬菌素腸溶微丸，其特征是，所述腸溶層中的增塑劑為 丙二醇、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇中的一種或多種。7. -種酒石酸泰萬菌素腸溶微丸制備方法，其特征是，包括以下步驟： (1) 載藥層:加入一定量的溶劑使酒石酸泰萬菌素完全溶解，得到載藥層藥物溶液。打 開流化床包衣機，投入空白丸芯，進行載藥層上藥，結束后經干燥制得載藥小丸； (2) 隔離層;將羥丙基甲基纖維素和潤滑劑滑石粉加入到適量水中，攪拌均勻，得到隔 離層包衣液。將步驟(1)得到的載藥小丸投入流化床中進行隔離層包衣，結束后經干燥制得 隔離層小丸，增重為載藥小丸的5-15% ; ⑶腸溶層:將成膜劑、增塑劑、潤滑劑溶于適量的水中，制成腸溶層包衣液。將步驟⑵ 所得的隔離層小丸投入流化床中進行腸溶層包衣，結束后經干燥制得腸溶小丸，增重為隔 尚層小丸的20_30%。8. 根據權利要求7所述酒石酸泰萬菌素腸溶微丸制備方法，其特征是，上述包衣參數具 體為：流化床的進風溫度設定為50°C-60°C，出風溫度設定為30°C-40°C，風機頻率設定為 20-40HZ，包衣結束后，繼續干燥30-60min后出料。
【專利摘要】本發明公開了一種酒石酸泰萬菌素腸溶微丸及其制備方法，該微丸包括空白丸芯、載藥層、隔離層和腸溶層，載藥層重量為空白丸芯的10％-30％，隔離層重量為空白丸芯和載藥層總重量的5-15％，腸溶層重量為空白丸芯、載藥層和隔離層總重量的20～30％。空白丸芯的直徑為0.8～1.0毫米，酒石酸泰萬菌素微丸的粒度為20～30目。本發明所制得的酒石酸泰萬菌素腸溶微丸只有在高pH條件下才會大量釋放藥物，減少了酸性胃環境對藥物的破壞，保證了制劑在酸中穩定性，提高了生物利用度。
【IPC分類】A61P1/12, A61P1/00, A61K31/7048, A61P11/00, A61K9/50, A61P31/04
【公開號】CN105616383
【申請號】CN201511028422
【發明人】柯學, 張蕾, 包曉燕, 錢康
【申請人】中國藥科大學
【公開日】2016年6月1日
【申請日】2015年12月30日