射器中，遠端密封組件將物質維持在隔開 的可變的室中，直到用戶在遠端密封組件內將柱塞密封件移位，從而打開遠端密封組件內 的通路并使得隔開的物質能夠在注射器內混合為止。預填充的混合注射器在避免藥瓶是多 劑量或單劑量的疑惑、或在避免關于哪一種稀釋劑應與給定的凍干或粉末的藥物一起使用 的疑惑中是有利的。附加的實施例提供一種注射器:在該注射器中，一個可變的室構造成被 預填充，并且另一可變的室構造成在使用時或要使用時被裝填。
[0049] 在一個方面，實施例提供一種混合注射器，該混合注射器具有帶近端部和遠端部 的注射器外殼、以及限定在注射器外殼內的可變的近端室和可變的遠端室。注射器包括柱 塞桿，柱塞桿構造成在外殼的筒內并且在外殼的近端部與遠端部之間大致軸向地平移以輸 送一種或多種物質。外殼的遠端部可以構造成連接至或被連接至針、套管或用于從混合注 射器至對象、患者、靜脈內（i.v.)管線、流管、容器、科學儀器或類似物的流體輸送的其他導 管。在至少一個實施例中，外殼的遠端部具有用于將筒連接至藥瓶、容器、針或靜脈內管線 的魯爾（luer)式連接件，比如魯爾鎖連接件。注射器還包括遠端密封組件，并且柱塞桿的遠 端部的至少一部分可以與遠端密封組件接合。遠端密封組件可以包括閥式密封件，其中，密 封組件的一部分可以相對于密封組件的其余部分移動，以打開并關閉遠端密封組件內的一 個或多個通路，因此允許操作者影響可變的遠端室與可變的近端室之間的流體連通。可變 的室由遠端密封組件在外殼內的位置、以及由外殼的遠端內壁或近端內壁、由位于外殼內 的適當的密封件、或由可以構造成與遠端密封組件接合的近端密封組件限定。在至少一個 實施例中，遠端密封組件的閥式密封件具有在外部環密封件內軸向定向的內柱塞密封件， 使得:當柱塞密封件和環密封件處于第一位置時，通路關閉，以及當柱塞密封件移動至至少 部分地與環密封件隔開的第二位置時，通路打開。柱塞密封件可以附接至柱塞桿的遠端部 或是柱塞桿的遠端部的一部分(例如，區段）。可選地，遠端密封組件可以包括能夠鎖緊閥式 密封件的鎖緊體。遠端密封組件可以包括插入件，插入件提供閥式機構或鎖緊體的結構的 至少一部分。
[0050] 可選地，遠端密封件可以具有連接器，一旦遠端密封件向近端平移至接觸近端密 封件，該連接器有利于遠端密封組件與近端密封件之間的連接。替代性地，遠端密封件和近 端密封件可以在使用或不使用這種可選的連接器/連接特征件的情況下通過產生于兩者之 間的真空或來自容納有混合物質的室的壓力被連接或保持成連接。在這些實施例中，當遠 端密封件通過連接(例如，經由連接器)或注射器內的物理力（例如，真空)接合近端密封件 時，近端密封件和遠端密封件可以在筒內如統一部件軸向地平移。在至少一個實施例中，近 端密封件在外殼內保持在大致固定的位置直到與遠端密封件連接為止。因此，一旦遠端物 質與近端物質混合，柱塞桿在遠端方向上的平移可以使近端密封件和遠端密封件兩者在遠 端方向上平移，以迫壓來自外殼的遠端部的混合物質。
[0051 ]在至少一些實施例中，可變的近端室和可變的遠端室可以容納一種或多種混合物 質，即，第一混合物質和第二混合物質（或遠端物質和近端物質），所述物質可以各自是粉 末、晶體、固體、流體、液體、懸浮液、氣體或適于混合的其他物質。多種物質中的一種可以是 藥物活性的。可變的近端室和可變的遠端室中的物質可以被預填充或比如在要使用時或使 用時根據需要被填充。
[0052] 在至少一個實施例中，隨著操作者在近端方向上平移柱塞桿，柱塞密封件（可選 地、暫時地）移動至部分地與遠端密封組件隔開（例如與遠端環密封件或其中的插入件隔 開)的第二位置中，使得通路被打開。隨著操作者撤回柱塞桿，通路可以維持打開以用于使 物質穿過遠端密封組件在筒的近端部分與遠端部分(或反之亦然）之間進行輸送。以此方 式，遠端密封組件在筒內限定出可變的近端室與遠端室，并有利于物質在可變的近端室與 遠端室之間移動。
[0053] 在至少一個實施例中，物質的混合通過在可變的近端室與可變的遠端室之間產生 壓力差來促進。
[0054] 在一個或多個實施例中，注射器可以構造成實現預填充結構或使用時填充的結 構。例如，在制造過程期間，混合注射器的室中的至少一個可以預填充有一種或多種混合物 質。替代性地，一個或多個室可以被預填充，而一個或多個其他室構造成根據需要被填充， 例如正好在使用之前被填充。例如，在至少一個實施例中，混合注射器的可變的近端室包括 近端物質，并且可變的遠端室構造成根據需要在使用前或在使用時通過例如醫生、藥劑師、 護士、監護者、患者等的最終用戶被填充。在另一替代性實施例中，兩個室都可以構造成根 據需要填充，例如正好在使用之前填充。在該實施例中，注射器可以定向成使得重力輔助物 質經由遠端室(D)裝填至近端室(P)。遠端室可以然后裝填有相同或不同的物質（包括使相 同物質的濃度、效能、配方等不同）。這種結構可以通過使用一個或多個鎖緊機構實現，一個 或多個鎖緊機構起到以下功能:使閥式密封件能夠在一些操作(諸如用于填充的操作)階段 期間維持關閉，但允許閥式密封件在其他操作(諸如用于混合的操作)階段期間經由此打開 流體通路。在至少一個實施例中，混合注射器包括鎖緊機構，鎖緊機構使物質能夠在將物質 混合或重復混合的情況下或在不將物質混合或重復混合的情況下順序輸送。
[0055] 在一些實施例中，近端室和遠端室可以被預填充，以容納一種或多種混合物質， 即，近端混合物質和遠端混合物質，物質可以各自為粉末、固體、液體、懸浮液、氣體或這些 物質的混合物。例如，可位于遠端室中的遠端混合物質可以為包括藥物活性流體或藥物非 活性流體的流體，比如稀釋劑。可位于近端室中的近端混合物質可以為包括藥物活性流體 或藥物非活性流體的流體，比如稀釋劑。替代性地，例如，可位于近端室中的近端物質可以 包括藥物活性固體或非活性固體賦形劑，以及遠端物質可以包括藥物活性流體或藥物非活 性流體;或者近端室中的近端物質可以包括藥物活性流體或藥物非活性流體，以及遠端物 質可以包括藥物活性固體或非活性固體賦形劑。如現有技術所公知，藥物活性成分可以與 預填充注射器中的其相應的可變的室中的適合的賦形劑混合。例如，粉末藥物經常與鹽、糖 或比如甘露醇或乳糖的多元醇被凍干;液體藥物經常在乙醇、緩沖劑、或非水溶劑或水溶劑 中按配方制造。
[0056] 在一個實施例中，例如，可位于可變的遠端室中的第一混合物質可以是流體，以及 可位于可變的近端室中的第二混合物質也可以是流體。流體中的一個或兩個可以是藥物活 性的。替代性地，例如，可位于可變的遠端室中的第一混合物質（遠端物質）可以是固體。固 體可以是比如生物制劑、藥物或染料的藥物活性固體或比如賦形劑的藥物非活性固體。可 位于可變的近端室中的第二混合物質(近端物質)可以是例如流體。流體可以是比如生物制 劑、藥物或染料的藥物活性流體或比如稀釋劑的藥物非活性流體。替代性地，可位于遠端室 中的第一物質可以是流體，以及可位于近端室中的第二混合物質可以是固體。當可變的遠 端室填充有流體時，室可以被預填充或在比如要使用時或使用時根據需要被填充。
[0057] 在一個實施例中，可變的遠端室容納藥物活性固體，以及可變的近端室容納比如 用于注射的水的藥物非活性液體稀釋劑，因而，一旦通路被打開，稀釋劑通過遠端密封組件 的通路的進入有利于稀釋劑與藥物活性固體的混合。稀釋劑與藥物活性固體的混合使藥物 活性固體能夠重構，以用于例如隨后將藥物活性化合物輸送至患者。
[0058] 在另一實施例中，可變的遠端室容納藥物活性固體，可變的近端室容納藥物活性 流體，因而，一旦通路被打開，流體通過遠端密封組件的通路的進入有利于在遠端室中與藥 物活性固體混合。藥物活性流體與藥物活性固體的混合使藥物活性固體能夠重構，以用于 例如隨后將兩種藥物活性化合物輸送至患者。
[0059] 在又一個實施例中，遠端室容納第一藥物活性流體，近端室容納第二藥物活性流 體，因而，第一藥物活性流體通過通路的進入有利于在遠端室中與第二藥物活性流體混合。 第一藥物活性流體與第二藥物活性流體的混合使藥物活性流體能夠混合，以例如用于隨后 將兩種藥物活性化合物輸送至患者。
[0060] 在另一實施例中，混合注射器的室中的至少一個可以正好在使用之前比如由醫 生、藥劑師、護士、監護者、患者、最終用戶等填充。類似地，一個或多個室可以被預填充，而 一個或多個其他室正好在使用之前被填充。這種結構可以通過使用一個或多個鎖緊機構來 實現。鎖緊機構起到以下的功能:使閥式密封件能夠在一些操作(諸如用于填充的操作）階 段期間維持關閉，但允許閥式密封件在其他操作(諸如用于混合或用于配送來自近端室的 未混合流體的操作)階段期間經由此打開流體通路。例如，鎖緊機構可以構造在閥機構/組 件中。替代性地，鎖緊機構可以構造成與閥機構隔開，鎖緊機構可以構造在例如柱塞/近端 密封閂鎖/釋放系統中。當鎖緊特征件接合且遠端室被裝填時，遠端物質可以在不混合的情 況下被排出。當鎖緊特征件失效時，裝置以與以上實施方式大致相同的方式運行（即，在近 端方向上撤回柱塞桿，打開流體路徑以允許混合）。在遠端室被填充后，注射器為混合特性 做好準備，并且柱塞桿可以在軸向方向上進一步平移以打開遠端密封件內的用于將物質混 合的流體通路。柱塞桿變成與近端密封件分離，以使該混合能夠發生。此后，柱塞桿可以在 遠端方向上軸向地平移以用于藥物輸送。附加地，當（遠端密封件或近端密封件的）鎖緊特 征件維持在關閉/鎖緊位置時，注射器可以獨立于近端室且在不與近端室混合的情況下用 于從遠端室裝填并輸送流體，從而使來自相同注射器的流體(例如，未混合、隨后混合;或來 自遠端室的第一流體，隨后來自近端室的第二流體)能夠順序輸送。
[0061] 另一實施例提供閥機構，該閥機構允許相同的混合注射器內的部分及重復的混合 步驟。在特定實施例中，閥的中間打開/關閉位置允許柱塞的重復的近端/遠端平移，柱塞的 重復的近端/遠端平移使近端物質與遠端物質相繼地混合，直到可變的近端室縮陷 (col lapsed)并且近端物質的任何剩余物與遠端物質混合為止。隨著近端物質和遠端物質 混合且混合物質從混合注射器被排出，該特征使得遠端物質和近端物質的相對濃度能夠均 勻。隨著近端物質和遠端物質混合且混合物質從混合注射器被排出，該特征使得遠端物質 和近端物質的相對濃度能夠變化(例如，從遠端物質相對于近端物質濃度更多變化為遠端 物質相對于近端物質濃度較小）。附加特征采用了鎖緊機構，該鎖緊機構使得能夠在采用注 射器的混合特征之前從可變的遠端室可選地獨立裝填并輸送。
[0062] 本發明的附加方面提供了混合注射器，該混合注射器還能夠連接至可選擇的針組 件，或連接至無針式接入裝置，比如靜脈內管線。在于2014年2月3日遞交的申請號為61/ 934，963;于2014年10月31日遞交的申請號為61/898，077;以及于2013年8月7日遞交的申請 號為61/863,098的美國專利申請中描述了這種裝置的特定實施例，這些美國專利申請中的 每個都全部并入本文并且用于所有用途。連接體可以預成型為注射器筒外殼的遠端部分。 替代性地，注射器筒可以是大致筆直的筒，連接適配器安裝至大致筆直的筒。可安裝至注射 器筒的適配器可以具有魯爾連接部分和筒接合部分以及穿過適配器的流體孔。適配器有利 于將魯爾組件安裝至筒。魯爾組件可以是梢帽，該梢帽具有用于連接至適配器的魯爾連接 部分的凸型魯爾配件的相應的凹型魯爾配件。替代性地，魯爾組件可以是魯爾針組件，魯爾 針組件具有針體、套管和針尖，該針尖具有用于連接至適配器的魯爾連接部分的凸型魯爾 配件的相應的凹型魯爾配件。適配器和注射器還可以包括固定的、可壓縮的針密封件，該針 密封件與適配器的筒接合部分相鄰或可接合。例如，針密封件坐置于筒或適配器的內部之 內，并且具有用于流體通過的軸向定位的流體通路。
[0063] 在至少一個實施例中，注射器是包括可伸縮針的可伸縮注射器。
[0064] 在至少一個實施例中，柱塞可以是常規柱塞。在另一實施例中，柱塞是精確劑量輸 送柱塞。
[0065] 本實施例對凍干藥物的施用尤其有益，凍干藥物包括小分子生物藥，比如目前作 為用于注射的凍干或粉狀藥物銷售的那些小分子生物藥。通過非限制性示例的方式，這些 藥物包括：ActHIB?疫苗、阿地白介素、氨比西林、天冬酰胺酶、兩性霉素 B(Amphotec、 Amphocin、其它的）、ATryn抗凝血酶、苯達莫司汀、博萊霉素、硼替佐米、卡鉬、卡莫司汀、 Caverject粉(前列地爾）、賽妥珠單抗（CIMZIA? )、頭孢唑林、頭孢尼西、頭孢他啶、頭孢 曲松鈉、順鉑、阿糖胞苷、環磷酰胺(環磷酰胺）、達卡巴嗪、紅比霉素、地加瑞克、甲磺酸去鐵 胺、多柔比星(阿霉素）、表阿霉素、紅霉素乳糖、雌激素、吉西他濱、胰高血糖素、人體絨毛膜 促性腺激素、人體生長激素、人絕經期促性腺激素(HMG，尿促性素）、人血漿、人體絨毛膜促 性腺激素5000IU-5ml、免疫球蛋白（Carimune，Gammagard? )、干擾素 β-la(干擾素）、內 含子A(干擾素 a-2b)、K〇genate FS(重組因子VII)亞葉酸鈣、亮丙瑞林、甲潑尼龍、白細胞素 (沙格司亭）、腦I莫炎?疫苗、MMR(麻疹-腮腺炎-風疹)疫苗和MMRV(麻疹-腮腺炎-風疹-水 痘）疫苗、聚乙二醇干擾素 a-2b(佩樂能）、Remicade?-英夫利昔單抗、舍莫瑞林/GHRH6-5ml、生長激素(Genotropin，Saizen⑩）、辛卡利特(Kinevac)、噻替派、維庫溴銨、伏立康挫 (伏立康唑），長春新堿、水痘疫苗以及Zostavax疫苗。
[0066] -些賦形劑包括在粉末商品或凍干商品中，例如增溶劑或緩沖劑可以被認為是功 能性賦形劑。在各種凍干制劑中使用的賦形劑包括膨脹劑、緩沖劑、滲透壓調節劑、抗菌劑、 表面活性劑和共溶劑，并且是本領域眾所周知的。參見，例如，Baheti等人在《賦形劑&食品 化學》上發表的名為"在小分子凍干中使用的賦形劑"的文獻(Baheti et al.，Excipients Used in Lyophilization of Small Molecules,lJ.Excipients&Food Chem.41(2010))〇 類似地，例如用于注射的水的稀釋劑在本領域是眾所周知的，并且稀釋劑經常包括例如含 鹽物或林格氏溶液的賦形劑。
[0067] 在一個實施例中，預填充有近端物質和遠端物質的混合注射器的操作方法包括以 下步驟：（a)向回拉動柱塞桿，因此將柱塞桿的在遠端密封組件內的遠端部分離，以打開近 端室與遠端室之間的流體路徑，這使得近端物質能夠從可變的近端室流動到可變的遠端室 中，從而將兩種物質混合；（b)繼續拉動柱塞，直到遠端密封組件和近端密封件接觸并鎖緊 在一起為止(系統現僅具有一個室;混合完成）；以及(c)推動柱塞桿以將混合物質排出。
[0068] 在另一實施例中，預填充有近端物質和遠端物質的混合注射器的操作方法包括以 下步驟：（a)向回拉動柱塞桿，因此將柱塞密封件與遠端密封件分離，以打開預填充的室之 間的流體路徑；（b)將注射器倒置以使遠端物質能夠從可變的遠端室流動到可變的近端室 中，因此將兩種物質混合；（c)繼續拉動，直到遠端密封組件和近端密封件接觸并鎖緊在一 起為止(系統現僅具有一個室;混合完成）；以及(d)推動柱塞桿，以輸送混合物質。
[0069] 在另一實施例中，具有預填充的可變的近端室的注射器的操作方法包括以下步 驟：（a)在柱塞桿鎖緊在適當位置使得遠端室與近端室之間的閥保持關閉時，通過向