用于預填充和使用時混合以及藥物輸送的注射器的制造方法
【專利說明】
[0001 ]相關申請
[0002] 本申請要求于2013年7月16日遞交的申請號為61/846，940和于2014年2月19日遞 交的申請號為61/941,862的美國專利申請的優先權，所述申請的內容通過引用并入本文， 并且用于所有用途。
技術領域
[0003] 本文所描述的實施例涉及混合注射器。更具體地，這些實施例涉及注射器，該注射 器構造成且可構造成:使至少一種物質能夠預填充到注射器中，或使至少一種物質能夠在 不與被預填充的物質混合的情況下被最終用戶在使用時填充。形成的結構使注射器能夠存 貯、混合并輸送諸如藥物物質的一種或多種物質。
【背景技術】
[0004] 以凍干或粉末形式供應的藥物的數目在過去數年以增長的速度發展，從而反映出 增加引入生物藥物。例如，由于穩定性和保質期因素，藥用蛋白質通常按配方制造為必須在 注射之前進行重構的粉末。越來越多的以粉末形式供應的藥物和生物制藥含有重構藥瓶系 統，重構藥瓶系統包含藥瓶適配器或藥瓶傳送裝置。雙室藥盒和注射器更進一步發展且使 重構能夠在臨注射之前在裝置內發生。例如，這使得稀釋劑能夠在臨注射之前被添加至脫 水的、凍干的、干燥的或粉末狀的活性物質，這對以液體形式存貯時經受降解或活性損失的 物質來說特別有用。
[0005] 用于注射器的大多數的混合裝置使用順序室，其中，注射器具有一個筒，筒具有由 例如薄膜或彈性密封件隔開的近端室和遠端室。許多這種順序室混合注射器利用筒的部段 處的旁路突起以使近端室中的流體能夠繞過分隔膜并與遠端室中的流體或粉末混合。
[0006] -些其他混合注射器利用同心筒構型。然而，至今為止，許多同心筒混合注射器需 要復雜的組裝，多重用戶操作步驟，或使其難以制造、組裝或操作的其它特定的細微差別。 例如，一些現有的同心筒混合注射器需要相對于彼此選擇性地可旋轉的同心的內筒和外 筒，并且需要在其中含有通路構件的一個或多個密封環。必須使筒旋轉以將內筒中的孔洞 與密封環中的通路構件對準。這種構型對于用戶操作裝置而言需要復雜的部件和累贅的需 求。其他同心筒設計利用外部套筒式管狀元件和內部套筒式管狀元件，外部套筒式管狀元 件和內部套筒式管狀元件座置在筒內并與縱向軸線同軸。外部管狀元件和筒形成持有液體 蓄液器的室。內部管狀元件具有靠近注射端口的端部，其中，該端部上具有帶孔口的密封 件。因此，這種混合注射器構型需要三個管狀元件，其中，外部同心室和內部同心室位居在 第三筒內。盡管如此，其它雙室注射器也具有形成環形空間以保持流體的同心的外筒和內 筒，并且其它雙室注射器利用內筒和外筒之間的一個或多個孔以使液體能夠從環形空間流 動到內筒中并因而將液體與內筒中的物質混合。與包括同心筒的其他混合裝置一樣，這些 雙室注射器也結構復雜并經常需要使筒旋轉以將一個或多個孔對準，所述一個或多個孔使 液體物質能夠從一個室流動至另一室。
[0007] 因此，存在與用于混合注射器構型的同心筒的使用相關聯的復雜性。除了上述以 外，利用同心筒的混合注射器還必須應付其他因素當中的諸如維護容器無菌、用于密封的 部件的相互作用、通氣要求、以及內力的分布的因素。因而，已使用各種無菌、密封且通氣的 結構，這在混合裝置的易制性和易操作性方面有局限性。考慮到目前藥物(尤其與敏感生物 制劑有關的藥物）的復雜性，存在對提供易制性、易維修性和易操作性的混合注射器的需 要。
【發明內容】
[0008] 本發明的實施例提供混合注射器，該混合注射器減輕了與現有混合注射器相關的 一個或多個問題。例如，實施例提供了用于維持、混合以及施用物質(例如，比如生物制劑的 易變的藥物制劑)的可預填充混合注射器。
[0009] 至少一個實施例提供了一種用于施用至少一種物質的可預填充的混合注射器，該 可預填充的混合注射器包括:注射器外殼;軸向可移位地布置在所述外殼內的遠端密封組 件，其中，所述遠端密封組件的位置在所述外殼內限定出可變的遠端室和可變的近端室;所 述遠端密封組件還包括調節所述近端室與所述遠端室之間的流體通路的閥；柱塞桿，所述 柱塞桿同軸地定位在所述注射器外殼內并與所述閥接合，其中，所述柱塞桿致動所述閥。
[0010] 另一實施例提供一種用于施用至少一種物質的可預填充的混合注射器，該可預填 充的混合注射器包括:注射器外殼；軸向可移位地布置在所述外殼內的遠端密封組件，其 中，所述遠端密封組件的位置在所述外殼內限定出可變的遠端室和可變的近端室;所述遠 端密封組件還包括調節所述近端室與所述遠端室之間的流體通路的閥；柱塞桿，所述柱塞 桿同軸地定位在注射器外殼內并與所述閥接合，其中，所述柱塞桿致動所述閥，并且其中， 所述注射器外殼還包括近端密封件。所述近端密封件和遠端密封組件中的至少一個可以包 括構造成將所述遠端密封件和近端密封件不可逆地(irreversibly)連接的連接器。
[0011] 在另一實施例中，注射器還包括至少部分地容置在所述遠端密封組件內的插入 件，其中，所述插入件包括構造成與所述柱塞桿的遠端部接合的內腔，并且其中，所述插入 件包括至少一個流體通路。所述插入件還可以包括至少一個通道或隔室，所述至少一個通 道或隔室調節所述柱塞桿在所述插入件內的移動。所述插入件還可以包括不可逆地接合所 述近端密封件的連接器。
[0012] 在另一些實施例中，所述柱塞桿構造成可釋放地接合鎖緊機構以致動所述閥。所 述鎖緊機構可以包括徑向通道，所述徑向通道構造成被柱塞桿突起可旋轉地接合。在替代 性的實施例中，所述可釋放的鎖緊機構包括用于將所述近端密封件和所述柱塞桿接合以使 防止所述閥的致動的連接件，并且還包括用于使所述近端密封件從所述柱塞桿脫離的釋放 件。
[0013] 在可預填充混合注射器的至少一個實施例中，所述遠端室、所述近端室或兩者容 納物質。所述物質可以是稀釋劑或包括稀釋劑。所述物質可以被凍干。所述物質可以包括藥 物制劑。所述藥物制劑可以例如是:生物制劑、疫苗、化療劑、造影劑、小分子、免疫原、抗原、 干擾素、多克隆抗體制劑、單克隆抗體、麻醉劑、干擾RNA、基因載體、胰島素或它們的任意的 組合。所述藥物制劑可以是凍干制劑。
[0014] 在一些實施例中，可預填充混合注射器還包括劑量控制機構。
[0015] 在一些實施例中，所述可預填充混合注射器還包括在所述注射器外殼的遠端部處 的魯爾式連接件。
[0016] 在一些實施例中，所述可預填充混合注射器還包括定位在所述注射器外殼的遠端 部中或所述注射器外殼的遠端部處的可伸縮針機構。
[0017] 在又一方面，實施例提供組裝文中所述的混合注射器的方法。在另一方面，實施例 提供操作所述注射器的方法。
[0018] 另一實施例提供用于輸送來自預填充的混合注射器的混合物質的方法，所述方法 包括以下步驟：（a);向近端方向平移柱塞桿以使柱塞桿的遠端部從其阻塞通路的位置移 位，因此打開通路并允許可變的近端室與可變的遠端室之間的流體連通；（b)繼續向近端方 向平移柱塞桿直到遠端密封件接觸近端密封件為止，因此，使近端物質從可變的近端室移 位到可變的遠端室中并使近端物質與遠端物質混合；以及(c)向遠端方向按壓柱塞桿，該按 壓使近端密封件和遠端密封件向遠端方向移位，因此將混合物質排出。
[0019] 因此，混合裝置可以有利于在近端室和遠端室中存貯多種成分藥物物質，從而在 運輸和長時期存貯的期間維持藥物物質的穩定性和功效。在本發明的特定實施例中，注射 器是可預填充的注射器。
【附圖說明】
[0020] 參照附圖，在文中描述本發明的非限制性的實施例。
[0021] 圖1A至圖1E示出一系列的橫截面視圖，一系列的橫截面視圖各自示出實施例的部 件和零件在實施例的各個使用階段中出現的位置。
[0022] 圖2A和圖2B是示出了柱塞桿遠端密封組件的實施例的透視圖，該柱塞桿遠端密封 組件包括與環密封件連通的柱塞密封件，其中，環密封件處于關閉位置和打開位置，使得通 路關閉（圖2A)，然后打開(圖2B)。
[0023]圖3A和圖3B呈現遠端密封件的實施例的詳細的橫截面透視圖，其中，柱塞密封件 處于關閉位置(圖3A)和打開位置(圖3B)。
[0024] 圖4示出橫截面視圖，該橫截面視圖示出了以下實施例：其中，遠端密封組件和近 端密封組件包括鎖緊機構。
[0025] 圖5A至圖5F描繪本發明的混合注射器的實施例在若干使用階段的橫截面視圖。
[0026] 圖6A至圖6C呈現遠端密封組件的實施例的詳細視圖。
[0027] 圖7A至圖7E示出遠端密封組件和其部件的實施例的詳細的橫截面視圖和等軸側 視圖。
[0028]圖8A至圖8D示出本發明的混合注射器的實施例在數個使用階段的橫截面視圖。 [0029]圖9A至圖9D呈現包括有劑量控制機構的混合注射器的實施例在數個使用階段的 橫截面視圖。
[0030] 圖10A至圖10C描繪構造有鎖緊體(aspect)的閥機構處于用于吸氣的鎖緊位置(圖 10A)、解鎖位置(圖10B)以及打開位置(圖10C)的實施例。
[0031] 圖11A至圖11G示出以下注射器的實施例的數個視圖：在該注射器中，遠端閥組件 的鎖緊體使可變的遠端室能夠獨立于預填充的可變的近端室被填充和排空，從而從注射器 提供物質的順序輸送。
[0032] 圖12A至圖12D呈現以下注射器的實施例的分解視圖：在該注射器中，包括近端閥 的鎖緊體和柱塞桿構型使可變的遠端室能夠獨立于預填充的可變的近端室被填充和排空。
[0033] 圖13A至圖13G呈現以下混合注射器的實施例的數個視圖：在該混合注射器中，如 圖12所示的鎖緊體組件使可變的遠端室能夠獨立于預填充的可變的近端室被填充和排空， 從而從注射器提供物質的順序輸送。
[0034] 圖14A至圖14D示出以下閥機構的各種位置的數個分解視圖：所述閥機構允許從相 同的混合注射器來重復混合和輸送的步驟。
[0035] 圖15A至圖15H呈現以下混合注射器的實施例的數個視圖：在該混合注射器中，如 圖14所示的閥組件用于從注射器重復地混合并輸送所混合的物質。
[0036]圖16A和圖16B示出包括用于使針縮回的致動機構的混合注射器的實施例的兩個 視圖。
【具體實施方式】
[0037] 提到的所有專利和其他出版物以引用方式并入本文，目的在于描述并公開例如可 結合本發明使用的這些出版物中所描述的方法。提供這些出版物僅僅因為其公開早于本申 請的申請日。不應將這一點視為承認本發明人由于先前發明或因為任何其他原因而無權使 本公開內容先于這些出版物。關于日期的所有聲明或關于這些文獻的內容的陳述是基于申 請人可獲得的信息，且不構成對這些文獻的日期或內容的正確性的任何承認。
[0038] 如本文和權利要求中所使用的，除非上下文中另有明確說明，單數形式也包括復 數引用，并且反之亦然。在本說明書中，除非另有說明，"包括（comprise)"、"包括 (comprises)"和"包括(comprising)"以包含性而非排他性的方式被使用，因此所述及的整 數或整數的組可以包括一個或多個其他未被述及的整數或整數的組。除非是包含性的，術 語"或(or)"例如被"任一個(either)"修飾。除了在操作示例中或另外指出的情況下，表示 文中所使用的成分或反應條件的量的所有數字應理解為在所有情況下均被術語"約 (about)" 修飾。
[0039] 除非另有定義，結合本文描述的表述所使用的科技術語應具有由本領域的普通技 術人員通常理解的含義。本文所使用的術語僅為了描述特定的實施例，而不是為了限制本 發明的范圍，本發明的范圍僅由權利要求限定。
[0040] 本實施例提供混合注射器，該混合注射器總體上至少包括用于容納第一物質的至 少第一室和用于容納第二物質的第二室，使得注射器內的密封件構造成用于將物質分開地 維持在其各自的室中，直到用戶期望通過操縱密封件以在室之間提供流體連通來使注射器 內的成分混合時為止。
[0041] 引用的"可預填充"通常指的是包括用于在配送物質以便于其預期使用之前填充 有物質的部件的注射器。更具體地，在混合注射器實施例的上下文中，術語"可預填充"指的 是以下的構型或狀態:其中，可以在通過注射器配送物質以便其預期使用（比如，直接或間 接地輸送至對象或裝置)之前的任意時間將物質引入注射器中。可預填充混合注射器因此 包括文中描述的如預填充的、使用時填充的、根據需要填充的、準備使用和類似物的注射 器。
[0042]引用的"藥物制劑"、"藥物活性"、"藥物"、"藥"、"藥劑"、"活性劑"、"活性藥物"和 類似物總體含義是指，醫藥學和科學領域中適于經由注射器輸送的有用的物質，例如，包括 有藥物、生物藥劑、診斷用藥(例如，染色或造影劑)或用于治療、診斷或預防(例如，疫苗)或 研究目的的其他物質。示例性的藥物制劑包括生物藥劑、疫苗、化學治療藥劑、對比藥劑、小 分子、免疫原、抗原、干擾素類、多克隆抗體制備、單克隆抗體、麻醉劑、干擾RNA、基因載體、 胰鳥素，以及這些藥物制劑的任意的組合。"非活性"物質指的是本領域眾所周知的載體、賦 形劑、稀釋劑和類似物，雖然這種物質可以在例如助劑、等滲劑或緩沖劑的混合注射劑中具 有有益作用。這些活性物質或非活性物質還可以包括具有立即、延遲或持續的釋放特性的 物質。
[0043] "流體"主要指的是液體，但也可以包括:分散在液體中的固體顆粒的懸浮物(分散 體、懸浮體、膠體混合物）、乳膠、脂質體組合物、以及溶解或以其它方式一起出現在注射器 的流體容納部分內的液體之內的氣體。
[0044] 如文中使用描述本實施例的部件的相對位置，術語"軸向"或"軸向地"總體地指的 是注射器的筒和柱塞的縱向軸線"A"，部件定位在柱塞中或圍繞柱塞，盡管不必對稱地圍 繞。術語"徑向"總體指的是垂直于軸線A的方向。術語"近端"、"后方"、"后部"、"背后"、或 "向后"總體指的是沿方向"P"的軸向方向。術語"遠端"、"前方"、"朝前"、"按壓"或"向前"總 體指的是沿方向"D"的軸向方向，即朝向注射器的配送端。
[0045]如文中所用，術語"玻璃"應理解為包括適于在可能通常需要玻璃(例如，類型I的 硼硅酸鹽玻璃）的藥品級別應用中使用的其他類似的非反應性材料，包括但不限于比如環 烯烴共聚物(C0C)和環烯烴聚合物(C0P)的某些非反應性聚合物。
[0046] 術語"塑料"可以包括熱塑性聚合物和熱固性聚合物。熱塑性聚合物可以通過加熱 被重新軟化至其初始狀態;熱固性聚合物不能。如文中所用，術語"塑料"主要指的是比如聚 乙烯和聚丙烯或丙烯酸樹脂的可模制的熱塑性聚合物，其還通常包含比如藥品、填充物、補 強劑，著色劑、或增塑劑等的其他成分并且可以在加熱和壓力下成型或模制。如文中所用， 術語"塑料"可以包括適用于在與治療物質直接接觸的應用中使用的藥品級別的非反應性 聚合物或彈性體，使得塑料與接觸塑料的物質不會相互作用并且在環境溫度和壓力下不會 輕易受浸析或氣侵的影響。
[0047] 術語"彈性體"、"彈性體的"、"彈性材料"主要指的是交聯(cross-linked)的熱固 性橡膠聚合物，交聯的熱固性橡膠聚合物比彈性塑料更易于變形，適用于與藥品級別物質 一起使用，并且在環境溫度和壓力下不會輕易受浸析或氣侵的影響。
[0048] 本實施例提供混合注射器，在該混合注