粘土組合物的制作方法
【專利說明】
[00011 本申請為2011年4月29日提交的申請號為PCT/IB2011/001452、發明名稱為"粘土 組合物"的國際申請的分案申請，該申請于2012年10月29日進入中國國家階段，申請號為 201180021454.10
技術領域
[0002] 本發明涉及液體或半固體的藥物組合物，更具體涉及包含作為活性成分的天然的 礦物粘土的含水藥物混懸劑或半固體的糊劑。這些組合物特別可用于治療急性和慢性腹 瀉。
【發明內容】
[0003] 天然礦物粘土可選自綠土 (smectite)類的粘土或綠坡縷石(attapulgite)類粘土 諸如莫爾摩隆綠坡縷石(Mormoiron attapulgite)。所述粘土可用作本發明的藥物組合物 的活性成分。
[0004] 存在基于稱為"雙八面體蒙脫石（diosmectite)"的綠土的治療組合物，其以商品 名Smeeta_?出售。該售賣的產品作為粉末在小藥囊中給藥。該干燥形式的缺點在于患者 在施用前需要用液體來制備混懸液。均勻性并非必然容易做到，且活性成分經常留在玻璃 容器中，造成不方便。因此問題是開發隨時可用的組合物形式的新的藥物組合物，其中所有 的賦形劑和活性物質形成隨時間推移穩定的半固體或口服混懸劑。
[0005] 已發現粘土、特別是綠土與特定的粘性劑（viscosity agent)(例如纖維素衍生 物)組合使用能獲得在室溫非常穩定的含水混懸劑、半固體或糊劑。該穩定的組合物存在以 下優點：為隨時可用的組合物和且與現有技術的組合物同樣有效，而同時具有令人喜歡的 味道，且使用更方便。
[0006] 本發明提供了穩定的口服藥物組合物，其包含作為活性成分的粘土，且具有確定 的粘度，所述粘度使得可以提供使用前不需要額外制備(諸如稀釋或再混懸化合物)的藥物 組合物。
[0007] 因此本發明的主題是作為含水混懸劑或半固體的且包含作為活性成分的天然粘 土、優選綠土的藥物組合物，且其中所述藥物組合物的粘度為約900mPa. s至5500mPa. s(在 剪切速率100S-1達60秒）。所述組合物能提供不需要額外制備的作為隨時可用的制劑的藥 物組合物。
[0008] 此外，本發明的目的是提供可攝取的作為混懸劑或半固體的糊劑的藥物組合物， 其包含：
[0009] ?作為活性成分的天然粘土、優選綠土，
[0010] ?至少一種粘性劑和
[0011] ?水
[0012] 其中所述組合物的pH范圍為2至7.5,且藥物組合物的粘度為約900mPas至 5500mPas〇
[0013] 此外，本發明的目的是提供可攝取的作為混懸劑或半固體的糊劑的藥物組合物， 其包含：
[0014] ?作為活性成分的天然粘土、優選綠土，
[0015] ?至少一種粘性劑，
[0016] ?水，且
[0017] 任選地包含一種或多種選自防腐劑、芳香劑、pH調節劑和甜味劑的成分，其中所述 組合物的pH范圍為2至7.5，且該藥物組合物的粘度為約90〇11^ &8至550〇11^&8。
[0018] 除非另有說明，否則以下定義用以闡述和定義用于描述本文的發明的各種術語的 含義和范圍。
[0019] 本申請使用的術語"粘性劑"是指在食品和藥物組合物中用作增稠劑的賦形劑，且 為例如糖漿、樹膠類諸如黃原膠或阿拉伯膠或瓊脂樹膠、卡波普聚合物、CMC(羧甲基纖維 素）、HPC(羥丙纖維素）、HEC(羥乙基纖維素）、HPMC(羥丙基甲基纖維素），但不限于以上所列 內容。
[0020] 本文使用的術語"防腐劑"意指防止由微生物生長或由不希望的化學變化引起的 變質的可藥用物質，（即，具有殺菌的和/或殺真菌的或抗氧化的特性）。
[0021] 本申請使用的術語"芳香劑"或"香料"包括食品工業中常用的天然或合成來源的 矯味成分或組合物。其包括單一化合物或混合物。所述化合物的特定的實例可以見于文獻 中，例如Fenaroli的Handbook of Flavor Ingredients，1975，CRC Pres中，或者作為商品 得到。
[0022]本文使用的術語"pH調節劑"是指用于將pH調節至期望值的賦形劑，諸如檸檬酸或 抗壞血酸，但不限于這些化合物。
[0023]術語"粘度"是流體的流動阻力的度量。使用P(泊）、cP(厘泊)或Pa. s(帕斯卡秒）、 mPa. s (毫帕斯卡秒）（SI單位制)作為粘度單位。"粘度為約X mPa s至y mPa s"的表述意指(X ±3% )mPas至（y ±3% )mPas的粘度。
[0024] 本發明的用于粘度測定的方法可以為本領域已知的所有方法，例如旋轉粘度計。 旋轉粘度計通過測定浸入樣品的圓柱形轉子的旋轉轉矩(running torque)而測定粘度。浸 入樣品的為機動化的圓柱形轉子，且以恒速轉動。旋轉粘度計使用假設粘度與產生穩定的 旋轉運動所需的旋轉轉矩成正比的測定方法。
[0025] 術語"甜味劑"是指再現糖的味覺作用但通常具有更少食品能量的食品添加劑。某 些糖替代品為天然的，某些為合成的。
[0026] 除非另外說明，本發明中提及的所有的百分比為重量百分比(w/w)。
[0027]綠土代表一個特定家族的粘土，其中發現了雙八面體(dioctaedral)類諸如蒙脫 石（montmorillonite)和貝得石，和三八面體（trioctaedral)類，諸如鋰蒙脫石 (hectorite)和阜石（saponite) 〇
[0028]依據本發明，組合物還包含至少一種粘性劑或其混合物。適合的粘性劑為例如卡 波普聚合物、糖漿(葡萄糖、麥芽糖醇、木糖醇、山梨糖醇液）、藻酸鹽、樹膠類諸如黃原膠或 阿拉伯膠或瓊脂膠，或纖維素衍生物（即，技術人員公知的衍生物）、不溶于水的結晶纖維素 或纖維素醚類、諸如微晶纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙纖維素、羥 乙基纖維素或羥丙基甲基纖維素。優選地，纖維素衍生物選自結晶纖維素、甲基纖維素、乙 基纖維素、羧甲基纖維素(CMC)、羥丙纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)和羥丙基甲基纖維 素(HPMC)。纖維素衍生物特別選自羥丙基纖維素或美國專利2,978,446和3，141，875中描述 的那些(例如以Avicel?名稱銷售的那些中的一種）。
[0029]本發明的組合物可包含適合的芳香劑或其混合物。可以使用傳統的芳香劑諸如甘 草、外來水果（exotic fruits)、紅色水果、柑橘類水果諸如酸橙、檸檬、橙、葡萄柚的提取 物、或橘皮油或咖啡、茶、薄荷、可可、香草、焦糖、巧克力或精油作為適合的芳香劑。本發明 的組合物還可包含包囊芳香劑。
[0030]包囊芳香劑可由存在于玻璃狀基質（glassy matrix)(包囊基質）中的芳香劑組 成，所述玻璃狀基質由例如碳水化合物制備。可使用可以經擠出工藝處理來形成干燥的擠 出固體的任何糖或糖衍生物。適合的組分的特定實例可以選自以下產品：蔗糖、葡萄糖、乳 糖、左旋糖、果糖、麥芽糖、核糖、右旋糖、異麥芽酮糖醇（isomalt )、山梨醇、甘露醇、木糖醇、 乳糖醇、麥芽糖醇、戊糖醇(pentato 1 )、阿拉伯糖、戊糖、木糖、半乳糖、氫化淀粉水解物、麥 芽糖糊精，但不限于以上所列內容。
[0031] 組合物可包含甜味劑或其混合物。適合的甜味劑包括本領域公知的那些，包括天 然和人工的甜味劑。一些適合的水溶性甜味劑包括單糖類、二糖類和多糖類諸如木糖、核 糖、葡萄糖(右旋糖）、甘露糖、半乳糖、果糖(左旋糖）、蔗糖(食糖）、麥芽糖、氫化麥芽糖(麥 芽糖醇）、轉化糖(來自蔗糖的果糖和葡萄糖的混合物）、部分水解的淀粉、玉米糖漿固體、二 氫查爾酮、莫尼林、甜菊苷(stevio