以嘧啶化合物為有效成分的醫藥組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及W喀晚化合物或其可藥用鹽為有效成分的、與FGFR4相關的癌的治療 用醫藥組合物，作為另一方式，設及W喀晚化合物或其可藥用鹽為有效成分的、與FGF19相 關的癌的治療用醫藥組合物，作為又另一方式，設及W喀晚化合物或其可藥用鹽為有效成 分的、FGF19基因擴增陽性肝癌的治療用醫藥組合物。
【背景技術】
[0002] 由成纖維細胞生長因子(FGF)及其受體成纖維細胞生長因子受體(FGFR)形成的信 號通路是生成進展中從早期胚胎形成起至各種器官形成為止的階段中具有最重要功能的 信號通路之一。編碼FGF的基因存在18種，編碼FGFR的基因存在4種(FGFR1~4)，由各種類型 的細胞表達，與細胞增殖、分化和生存相關。已知FGF19為FGFR4的生理配體，飯后由小腸分 泌，并且已知通過肝臟的FGFR4來控制膽固醇的分解代謝(Nat Rev Drug Discov.2009 Mar; 8(3): 235-53)。另外，近年來，已經不出FGF19與包括肝癌、大腸癌在內的多種癌相關 (Cancer Cell.2011,19(3):347-58、0ncogene.2008Jan 3;27(l):85-97、Adv E邱 Med Biol.2012;728:183-94)。
[0003] 原發性的肝癌根據組織學分類被分為肝實質細胞癌、膽管細胞癌和肝母細胞瘤 等，肝實質細胞癌占原發性肝癌的約90%。肝實質細胞癌為預后不良的難治性癌癥之一，尤 其是占診斷為肝實質細胞癌的患者的70%的不能外科切除的肝癌患者的5年生存率約為 1 0 %。即使外科切除后，1年內也有約2 5 %、5年內也有約8 0 %的患者復發 (化t.Rev.Gastroenterol .Hepatol .6,423-432(2009) ,(^incer M化Ct 2010,Treatment Architecture US(2011),National Cancer Institute,Physician Data Query(2012), GLOBOCAN 2008,IARC. http://globocan.iarc.fr/)。日本、美國、歐洲(法國、德國、意大利、 西班牙、英國）的肝癌治療對象患者約為10萬人(Cancer MPact 2010)。另外，肝癌治療對象 患者在東南亞尤其多見，推測全世界的新患者數約為75萬人（GL0B0CAN 2008， International Agency for Research on Cancer)〇
[0004] 作為不能外科切除的肝癌的分子祀向藥物，唯一承認有sorafenib，生存期間從 7.9個月延長至10.7個月（1^化邑1116(1.2008化124;359(4):378-90)。
[0005] 近年來，已經做出了 W下報道:該報道提出FGF19基因擴增與肝實質細胞癌有關 (Cancer Cell .2011，19(3) :347-58)。根據該報道，肝實質細胞癌的14%在染色體llql3.3 區域中確認到基因擴增，在該區域中包含FGF19基因。另外，對于作為FGF19基因擴增陽性肝 實質細胞癌細胞株的化H-7細胞，通過在其培養液中添加 FGF19中和抗體，抑制了細胞增殖。 另外，給予FGF19中和抗體使皮下攜帶有化H-7細胞的裸鼠中的腫瘤生長得到抑制（Cancer Cell. 2011,19(3) :347-58)。此外，有W下報道:該報道提出，過表達FGF19的轉基因小鼠自 然發展成肝癌(Am J化thol.2002Jun; 160(6) :2295-307)、FGF19在肝癌患者的腫瘤部位高 度表達且高度表達患者群預后不良（BMC Cancer. 2012化b 6; 12(1): 56)等、其他FGF19與肝 癌的關聯。
[0006] 另一方面，提出了過表達FGF19的轉基因小鼠的肝癌發病被編碼FGFR4的基因缺陷 抑審ij，因此FGF19通過FGFR4與肝癌發病相關(PLoS 〇116.2012;7巧）：636713)。此夕1'，示出了： 通過WRNAi效應抑制FGF19基因擴增陽性肝實質細胞癌細胞株的FGFR4表達、或者通過在培 養液中添加 FGFR4中和抗體從而抑制FGFR4的功能，由此抑制了細胞增殖（CanC er Discov.2012Dec；2(12):1118-33^BMC Cancer.2012 Feb 6；12:56^PLoS One.2012；7(5): 636713)。運些報道教導了 W下可能性:對于具有FGF19基因擴增的肝實質細胞癌患者的治 療，FGFR4抑制劑是有效的。
[0007] 近年來，報道了各種癌種類的發病中FGF信號的重要性，進行了 FGFR或FGF選擇性 抑制劑的開發（化ture Reviews Cancer 2010，10，116-129、J.Med.^em.2011，54,7066-7083、AACR 2011,No.1643AstraZeneca)。
[0008] 報道了下式(Xl)的化合物示出各種激酶抑制，可用作癌及屯、肌梗塞等的血管障礙 治療劑（專利文獻1)。在該文獻的表2中披露了某些化合物對化S、VEGFR、EphB4、PDGF祕和 FGFRl的激酶抑制的試驗結果，披露了FGFRl抑制活性的ICso值比1000 nM大，與其他激酶活性 抑制相比弱。另外，該文獻中沒有披露作為本發明的醫藥組合物的有效成分的化合物。
[0009] [化學式1]
[001 U (式中，A各自為CH、N等，B各自為CH等，Al為0、CR2等，A2為NR、0等，Ro為H等，R為H等， 1^1為鍵、0等，L2為鍵、C廣Cs烷基等，Ri為二兀至六兀雜環等，而且Re、Rf為C廣Cs烷基、徑烷基 等。其他符號參考該公報。）
[0012]報道了下式(X2)的化合物顯示出Abl抑制作用，對于各種癌有用（專利文獻2)。然 而，該文獻中沒有關于FGFR抑制作用的具體記載。此外，該文獻中沒有披露作為本發明的醫 藥組合物的有效成分的化合物。
[OOU][化學式2]
[0015] (式中，G為CH等，A為3-徑基苯基等，Y為乙締基或亞乙基。其他符號參考該公報。）
[0016] 報道 了下式(X3)的化合物對于由 Sr C、VEGFR2、Ye S、Fyn、Lck、Ab 1、PDGFR、EGFR 及 RET構成的各種激酶具有抑制作用，可W用于治療癌、血管障礙等(專利文獻3)。然而，該文 獻中沒有披露對于FGFR的抑制作用。此外，該文獻中沒有披露作為本發明的醫藥組合物的 有效成分的化合物。
[0017] [化學式3]
[0019] 試中，Gi表示可被取代的芳基、可被取代的雜芳基等，Li表示0、50、5〇2、可被取代 的烷基等，L2表不可被取代的烷基、雜環等，Al表不鍵、0、C(Ra)2等，As表不NRa、0等，Ra表不H 等。其他符號參考該公報。）
[0020] 在本申請最早的優先權日之后公開的文獻(專利文獻4)中披露了下式(X4)的化合 物作為與FGFRlJ和/或村目關的各種癌，例如與FGFRl相關的肺癌或激素療法抵抗性的乳 癌、與FGFR2相關的胃癌、S陰性乳腺癌或子宮內膜癌、W及與FGFR3相關的膀脫癌及成膠質 母細胞瘤的治療劑是有用的。而且，在該文獻中將作為本發明的醫藥組合物的有效成分的 化合物作為實施例化合物具體公開，但是關于FGFR4抑制作用和對肝癌的作用沒有公開。
[0021] [化學式4]
[0023] (式中的符號參考該公報。）
[0024] 現有技術文獻 [00巧]專利文獻
[00%] 專利文獻1:國際公開第WO 2006/101977號小冊子
[0027] 專利文獻2:國際公開第WO 2007/056075號小冊子
[0028] 專利文獻3:國際公開第WO 2008/008234號小冊子 [00巧]專利文獻4:國際公開第WO 2013/129369號小冊子
【發明內容】
[0030] 發明所要解決的課題
[0031] 提供一種與FGFR4相關的癌的治療用醫藥組合物，作為另一方式與FGF19相關的癌 的治療用醫藥組合物，作為又另一方式FGF19基因擴增陽性肝癌的治療用醫藥組合物。
[0032] 解決課題的手段
[0033] 本發明人W制備與FGFR4相關的癌的治療用醫藥組合物，作為另一方式與FGF19相 關的癌的治療用醫藥組合物，作為又另一方式FGF19基因擴增陽性肝癌的治療用醫藥組合 物為目的，對于具有FGFR4抑制作用的化合物進行了深入探討，結果發現，特定的喀晚化合 物或其可藥用鹽具有優異的FGFR4抑制作用，W運些化合物為有效成分的醫藥組合物作為 與FGFR4相關的癌的治療用醫藥組合物、作為另一方式與FGF19相關的癌的治療用醫藥組合 物、作為又另一方式FGF19基因擴增陽性肝癌的治療用醫藥組合物是有用的，從而完成了本 發明。
[0034] 旨P，本發明設及一種與FGFR4相關的癌的治療用醫藥組合物、作為另一方式與 FGF19相關的癌的治療用醫藥組合物、作為又另一方式FGF19基因擴增陽性肝癌的治療用醫 藥組合物，其包含5-[(2,6-二氣-3,5-二甲氧基芐基)氧基]-N-{3-甲氧基-4-[4-(4-甲基贓 嗦-1-基)贓晚-1-基]苯基}喀晚-2-胺下有時稱為"化合物A"。）、2-[4-({5-[(2,6-二氣-3,5-二甲氧基芐基)氧基]喀晚-2-基}氨基)-lH-化挫-1-基化醇m下有時稱為"化合物 B"。）、（2R)-3-[4-( {5-[ (2,6-二氣-3,5-二甲氧基芐基）氧基]喀晚-2-基}氨基比挫-1-基]丙烷-1,2-二醇下有時稱為"化合物護。）、5-[(2,6-二氣-3,5-二甲氧基芐基)氧 基]-N-[4-(4-甲基贓嗦-1-基）苯基]喀晚-2-胺m下有時稱為"化合物護。）或5-[(2,6-二 氣-3,5-二甲氧基芐基)氧基]-N-U-甲基-5-[(4-甲基贓嗦-1-基）甲基]-IH-化挫-3-基}喀 晚-2-胺（W下有時稱為"化合物E"。）或其可藥用鹽、W及賦形劑。
[0035] 需要說明的是，本發明的醫藥組合物所設及的化合物A、化合物B、化合物C、化合物 D和化合物E為上述專利文獻4中具體記載的化合物。
[0036] 另外，本發明包括與FGFR4相關的癌的治療劑、作為另一方式與FGF19相關的癌的 治療劑、作為又另一方式FGF19基因擴增陽性肝癌治療劑，其包含化合物A、化合物B、化合物 C、化合物D或化合物E、或它們的可藥用鹽。
[0037] 另外，本發明設及化合物A、化合物B、化合物C、化合物D或化合物E、或它們的可藥 用鹽在制造與FGFR4相關的癌的治療用醫藥組合物、作為另一方式與FGF19相關的癌的治療 用醫藥組合物、作為又另一方式FGF19基因擴增陽性肝癌的治療用醫藥組合物中的用途;化 合物A、化合物B、化合物C、