藥物活性化合物、它們的制備方法、包含它們的組合物及它們的應用
【專利說明】藥物活性化合物、它們的制備方法、包含它們的組合物及它 們的應用
[0001] 本申請是中國專利申請 200680004634. 8 (PCT/GB2006/000452)，申請日 2006 年 2 月9日，發明名稱為"藥物活性化合物、它們的制備法、包含它們的組合物及它們的應用"的 分案申請。
技術領域
[0002] 本發明設及具有藥物活性的混合金屬化合物，特別是作為憐酸鹽結合劑。它也擴 展到制備運些化合物的方法，W及包含運些化合物的藥物組合物。進一步設及它們的藥學 應用。
【背景技術】
[0003] 在血液透析的腎衰竭患者中，血漿中憐酸鹽的濃度可W顯著地升高，運種稱作高 憐酸鹽血癥的疾病會導致軟組織中憐酸巧的沉積。口腔攝取無機和有機憐酸鹽結合劑可W 降低血漿憐酸鹽水平。最常見的治療之一包括服用可形成不溶性憐酸侶的氨氧化侶凝膠。 但是，由于侶的蓄積運會導致進一步的毒性并發癥，例如血紅蛋白產生減少、自愈和骨生成 受損、W及神經/認知功能可能的損害。也有提議將其他的侶化合物例如微晶氨氧化氧化 侶（軟水侶石）和某些水滑石用于該用途，例如如化kubo等人，Journal化armaceutical Sciences(November1992)，81 (11)，1139-1140所述。但是，運些都遭遇相同的缺點。
[0004] 許多已知的用于治療高憐酸鹽血癥的無機制品僅僅在有限的抑范圍內特別是在 約3-5的酸性抑范圍內是有效的憐酸鹽結合劑。在抑3有效的那些憐酸鹽結合劑不一定 在較高抑，例如在下消化道例如十二指腸及W下具有更高的抑> 7時也可W有效地結合， 但其中至少一些憐酸鹽可W發生結合。此外，特別是堿性結合劑可W緩沖胃抑至較高的水 平，其中在該較高水平時堿性結合劑不具有憐酸鹽結合容量。 陽005] 為了克服與侶有關的缺點和超過有限抑范圍時有效性的問題，W0-A-99/15189披 露了不含侶的混合金屬化合物的用途，它們在抑范圍為2-8時具有占憐酸鹽總重量至少 30 %重量的憐酸鹽結合容量。
[0006] 典型地，運些混合金屬化合物可W包含鐵（III)，W及儀、巧、銅和飽中的至少一 種。優選它們也包含氨氧根和碳酸根陰離子的至少一種和任選其他的硫酸根、硝酸根、氯化 物和氧化物的至少一種。但是，我們發現W0-A-99/15189的混合金屬化合物在使用期間會 釋放出可溶形式的一些它們的二價金屬內含物。 陽007] JP-A-2004-89760披露了一些混合金屬化合物的增強去憐酸活性，可W通過運些 化合物晶體的熱處理W從家庭或工業廢水中除去憐，運些化合物定義為具有下列通式：
[0008] mI\χΜ…χ(0Η)2Α。盧&0
[0009] 其中r是至少一種二價金屬；ΜIII是至少一種^價金屬；Aη是η-價陰離子；X，y 和m符合0<x《0. 67,0<y《1，0《m《2。據稱，運些化合物具有對在至少5的水中溶解 的"憐的憐酸鹽離子"的選擇系數。
[0010] 制備運些熱處理化合物的優選方法必須使用無機或有機酸和堿性氨氧化物的水 溶性鹽的混合水溶液，其中堿性氨氧化物是滴加在包含二價金屬的水溶性化合物和Ξ價金 屬或二價儘的水溶性化合物中，并在溫度保持在0~90°C時通過沉淀作用反應，得到運些 上述通式表示的金屬氨氧化物化合物的晶體。分離該沉淀物，并在200-50(TC熱處理。在 Tez址日，S.，Bull.Chem.Soc.化η. ,77(2004). 2101-7中公開了在憐酸鹽解吸期間從MgAl LDH中失去（Ξ價）侶，W及熱處理MgMnLDH化合物。
[0011] 現在，我們發現，通過熱處理適當的混合金屬化合物例如層狀雙氨氧化物或具有 水滑石結構的化合物可W顯著減少與W0-A-99/15189的化合物的藥學應用有關的二價金 屬例如儀的釋放。當Mil不是儀時，它也可W類似地減少其他二價金屬的釋放。
[0012] 術語"混合金屬化合物"是指包含兩種或多種不同的金屬類型的單一物質。單一 物質一般不能通過物理分離方法而是需要化學反應分裂成它的各個組成組分。
[0013] 在本文中使用的術語"層狀雙氨氧化物"(LDH)是用于表示在主層和包含陰離子的 夾層區中具有兩種金屬陽離子種的合成或天然層狀氨氧化物。與更常用的在夾層區包含陽 離子種的陽離子粘±相比較，運種廣泛家族的化合物有時也稱作陰離子粘±。通過參照相 應的[Mg-Al]基礦物中的多型中的一種，LD化也被報道成水滑石類化合物（參見"層狀的 雙氨氧化物："PresentandΡ\ι1:ι?Γθ"，θ(1，νliives，2001pub.NovaScience)。
【發明內容】
[0014] 現在，本發明的第一個方面是提供一種作為藥物使用的物質，包含通式（I)的固 體混合金屬化合物：
[0015]M"ie·ZH2O(I)
[0016] 其中r是至少一種二價金屬（即，具有兩個正電荷）；MIII是至少一種Ξ價金屬 (即，具有S個正電荷）；A。是至少一種η-價陰離子；2+a=化+Σcn;a=ΜIII的摩爾數/ (Mil的摩爾數+ΜΙΙΙ的摩爾數）；和Σcn<0.9a。
[0017] 在上述的通式（I)中，當A表示超過一種陰離子時，它們每個的價數（即陰離子的 電荷）（η)可W不同。
[001引在上述的通式（I)中/'Σcn"是指每摩爾的通式（I)的化合物中每種陰離子的摩 爾數的總和，乘W它們各自的價數。
[0019] 適當地Z是2或更小，更優選1. 8或更小，甚至更優選1. 5或更小。Z的值可W是 1或更小。
[0020] 適當地a的值是0. 1到0. 5,優選0. 2到0. 4。
[0021] 適當地b的值是1. 5或更小，優選1. 2或更小。b的值優選大于0. 2,更優選大于 0. 4,甚至更優選大于0. 6,最優選大于0. 9。
[0022] 當a> 0. 3時，優選Σcn<0. 5日。當a《0. 3時，優選Σcn<0. 7日。 陽02引如通式2+a= 2b+Ecn所表示，對于每種陰離子C的值由中和電荷的需要來確定。
[0024] 根據本發明的第一個方面的物質優選包含大于30%，更優選大于50%重量的一 種或多種通式（I)的化合物，例如高達95%或90%重量的該物質。
[0025]制備通式（I)的化合物的方法導致作為初始原料的化合物的結構細節上的變化。 因此所寫的通式（I)僅僅是打算描寫它的元素組成，而不應作為對結構的限制。
[00%] 當通式（I)的化合物包含儀作為Μ",鐵作為Mill陽離子，碳酸根作為陰離子時，優 選它在34° 2Θ處顯示X-射線衍射峰。在較低溫度（《 250°C)時，來自層狀的雙氨氧化 物可W存在相反的峰，而當溫度上升（> 400°C)時，由于氧化物Mii〇可W顯現相反的峰， 但可W用反權積法分辨運些峰。
[0027] 本發明的第一個方面的物質和化合物的運些優選值可W應用于如本文所述的本 發明的其他方面。本發明的第二個方面提供了一種作為藥物使用的物質，包含通過在20(TC 至IJ600°C，優選225°C到550°C，更優選250°C到500°C的溫度下加熱通式（II)的化合物得到 或可W得到的固體混合金屬化合物：
[0028] mI\χΜ?ι?χ(0H)zA。y.mHzO(II)
[0029] 其中r是至少一種二價金屬（即，具有兩個正電荷）；MIII是至少一種Ξ價金屬 (即，具有S個正電荷）；An是至少一種η-價陰離子；X=Σny;x和m滿足0<x《0.5， 0《10。
[0030] 應當注意的是，通式（II)應當W保持全部的電荷中和的運樣的方式來解釋。在 通式（I)和/或通式（II)類的每種通式化合物的亞類可W分別包含那些物質，其中a或X 小于下列值的任意一個，或其中a或X大于或等于那些值的任意一個，運些值是0. 1，0. 15， 0. 2,0. 25,0. 3,0. 35,0. 4,0. 45。一個運樣的例子包含的亞類，其中a分別大于或等于0. 3， 且小于0. 3。適當地，X的值是0. 1到0. 5,優選0. 2到0. 4。
[00川在通式（II)中，Σny是每種陰離子的數目總和乘W它各自的價數。
[0032] 在本文更詳細描述的條件下，在200°C到600°C，優選225°C到550°C，更優選250°C 到500°C的溫度加熱通式（II)的化合物優選導致金屬Μ"的量減少，與未加熱的通式（II) 的化合物的損失相比，約至少50%重量損失到溶液中。該優選方案可W應用到設及通式 (II)的本發明的任意方面。
[0033] 適當地，加熱在200°C到600°C，優選225°C到550°C，更優選250°C到500°C的加熱 環境下進行，時間為1分鐘或更長，更優選5分鐘或更長，更優選1小時或更長。該化合物 優選在加熱環境下進行10小時或更少，更優選5小時或更少，甚至更優選3小時或更少。
[0034] 上述的加熱導致對根據通式（II)的化合物的般燒。認為該般燒結果產生根據本 發明的第一方面的物質。運導致根據通式（I)的化合物中a的值小于或等于根據通式（I) 的相應未處理的X的值。
[0035] 該般燒優選不會超過般燒的溫度和/或時間，運意味著，在超過3小時的時間里般 燒溫度不超過600°C，否則會發現憐酸鹽結合性能小于最佳值。
[0036] 過度的般燒導致通式（I)中Σcn/a的值降低到小于0. 03。因此，優選大于0. 03， 更優選大于0. 05,甚至更優選大于0. 09,最優選大于0. 10。過度的般燒也可W導致產生尖 晶石晶體結構，因此，通過X-衍射檢測優選本發明的物質不顯示尖晶石結構。尖晶石中a 的值是0. 67,如果通式（I)的化合物中a的值是0. 66或更小，優選0. 5或更小，更優選0. 5 或更小，則它是優選的。
[0037] 優選通式（II)的化合物的般燒導致具有比通式（II)的化合物高至少10%的憐酸 鹽結合容量的物質，其中該物質通過般燒通式（II)的化合物獲得或可W獲得。上文所述的 優選值也可W下述的本發明的其他方面。
[0038] 監測般燒程度的適當方法是在105°C測定晶體表面水損失的百分比。該測定通過 下述進行，將樣品通過在環境條件（20°C，20%RH)下膽存幾天來達到平衡含水量，將樣品 稱重，然后在105°C加熱4小時，再稱重W確定用百分比表示的重量損失。在105°C下干燥 除去了表面的吸收水（即非化學結合水或在晶體表面上的水）。
[0039] 適當地，般燒后混合金屬化合物具有小于2%，優選小于1. 5%，更優選小于1%重 量的晶體-表面吸收水。
[0040] 為了方便，根據本發明的第一或第二方面的上述定義的作為藥物使用的任意物質 在下文中稱做"本發明的物質"。本發明的第一或第二方面的物質和化合物的運些優選值可 W應用到本文所述的本發明的其他方面。
[0041] 本發明的第Ξ個方面提供包含通式（I)的固體混合金屬化合物的物質在制備在 需要的動物優選人中用于憐酸鹽結合的藥物的方法中的應用，優選預防或治療高憐酸鹽血 癥：
[0042]M"ie·ZH2O(I)
[0043] 其中Μ"是至少一種二價金屬；ΜIII是至少一種Ξ價金屬；Aη是至少一種η-價陰 離子；2+a= 2b+Σcn;a=ΜΙιι/(Μιι+ΜΙιι);和Σcn<0. 9日。
[0044] 該藥物可W用于動物，優選人。 W45] 本發明的第四個方面提供一種通過在200°C到600°C，優選225°C到550°C，更優選 250°C到500°C溫度下加熱通式（II)的化合物得到或可W得到的物質在制備在需要的動物 優選人中用于憐酸鹽結合的藥物的方法中的應用，優選預防或治療高憐酸鹽血癥：
[0046] mI\χΜ?ι?χ(0H)zA。y.mHzO(II)
[0047] 其中Mil是至少一種二價金屬；Mill是至少一種Ξ價金屬；A"是至少一種n-價陰 離子；X=Σny;x和m滿足0&