一種卡巴他賽腫瘤靶向脂質體注射劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及一種卡己他賽脂質體組合物及其制備方法，具體設及一種卡己他賽腫 瘤祀向脂質體注射劑及其制備方法，屬藥物化學領域。
【背景技術】
[0002] 卡己他賽（C油azitaxel)是第Ξ代半合成紫杉燒類化合物，其抗癌作用機制與多 西他賽相似，屬于抗微管類藥物，通過與微管蛋白結合，加速微管的形成，同時干擾微管的 分解，抑制細胞的正常功能，最終使細胞調亡。
[0003] 目前，上市的卡己他賽制劑僅有一個，即2010年賽諾菲-安萬特公司研制的卡己 他賽注射液，商品名Jevtana。該制劑中含有吐溫-80,乙醇等成份。制劑在臨床應用中需 要經過較為繁瑣的兩步稀釋，稀釋之后需要在4小時內使用，否則將會產生沉淀。此外，審U 劑中含有的吐溫-80也易引起過敏反應。
[0004] 發明申請CN103768018A公開了一種不使用吐溫-80的卡己他賽脂質體注射液及 其制備方法，避免了因吐溫-80引起的過敏反應，但是運種脂質體進入體內后容易被網狀 內皮系統觸巧識別、吞隧，致使到達腫瘤部位的藥量減少。 陽0化]發明申請CN104473873A公開了一種經長循環材料陽G化材料修飾的卡己他賽長 循環脂質體注射液及其制備方法。普通脂質體經過陽G化材料修飾后，干擾了體內血液中 成分對脂質體的吸附，進而避免了被RES識別、吞隧，從而提高了卡己他賽脂質體在血漿和 體內的穩定性，延長了在體內的循環時間。
[0006] 事實上，經過修飾的長循環脂質體并不能全部逃脫RES的吞隧，體內循環時間的 延長也只是在一定時間內，為了使藥物更多的集中于腫瘤部位，增強藥物的治療效果，必須 使藥物載體具備主動祀向的功能。
[0007] 研究發現，在正常細胞中，葉酸受體含量是有限的，而在卵巢癌、肺癌、乳腺癌等多 種癌細胞表面，其葉酸受體的活性和數量顯著高于正常細胞。因此，利用葉酸做為祀頭，通 過其與癌細胞表面的葉酸受體結合，將藥物快速聚集在腫瘤部位，提高療效，降低藥物的不 良反應。利用葉酸做為祀頭，使藥物卡己他賽能更多、更快地聚集于腫瘤部位，降低藥物的 不良反應，同時克服吐溫-80引起的過敏反應和普通脂質體的不穩定性，是目前研發方向， 目前未見相關報道。
【發明內容】
[0008] 針對W上現有卡己他賽劑型的缺陷，提供目的在于提供一種卡己他賽腫瘤祀向脂 質體注射劑，既克服吐溫-80引起的過敏反應和普通脂質體的不穩定性，又能在長循環脂 質體的基礎上，利用葉酸做為祀頭，使藥物卡己他賽能更多、更快地聚集于腫瘤部位，降低 藥物的不良反應。
[0009] 本發明另一目的在于提供該卡己他賽腫瘤祀向脂質體的制備方法。
[0010] 本發明的目的通過W下技術方案實現。
[0011] 所述卡己他賽腫瘤祀向脂質體注射劑，通過如下方法制備而成：將卡己他賽、憐 月旨、膽固醇、葉酸-聚乙二醇-雙硬脂酷憐脂酷乙醇胺溶于有機溶劑中，減壓蒸發除去有機 溶劑，放置于真空干燥箱中，除盡有機溶劑，加入含有凍干保護劑的憐酸鹽緩沖液形成混懸 劑，勻化，整粒，冷凍干燥即可。
[0012] 卡己他賽、憐脂、膽固醇、葉酸-聚乙二醇-雙硬脂酷憐脂酷乙醇胺四者的重量比 為1:14~112:1. 75~28:0. 15~49. 7。優化卡己他賽、憐脂、膽固醇、葉酸-聚乙二醇-雙 硬脂酷憐脂酷乙醇胺四者的重量比為1 :18~84:2. 25~21:0. 2~37. 3。
[0013] 所用的憐脂來自大豆憐脂、憐脂酷膽堿（PC)、憐脂酷乙醇胺（P巧、氨化大豆憐脂、 蛋白卵憐脂中的一種或二者的組合。
[0014] 所述的聚乙二醇的分子量為800-5000。
[0015] 其中使用的有機溶劑為乙醇、甲醇或氯仿中的一種或幾種。使用的凍干保護劑 為葡萄糖、乳糖、薦糖、海藻糖中的一種或幾種，凍干保護劑在緩沖液中的質量百分濃度為 3%~10%。憐酸鹽緩沖液的pH在3. 5~7. 5之間，憐酸鹽溶液中含有抗氧劑和金屬離子 絡合劑，抗氧劑在緩沖液中的質量百分含量為0. 1%~0. 2%，金屬離子絡合劑在緩沖液中 的質量百分含量為0. 01 %~0. 05%。
[0016] 抗氧劑選亞硫酸鋼、亞硫酸氨鋼、焦亞硫酸鋼和硫代硫酸鋼中的一種或幾種。
[0017] 金屬離子絡合劑選乙二胺四乙酸鹽或乙二胺四乙酸。
[0018] 使用本發明提供的處方和制備方法制備的卡己他賽腫瘤祀向脂質體的包封率可 達90%W上，粒徑為120皿左右，多分散系數PDI為0. 2左右。
[0019] 本發明所述的卡己他賽腫瘤祀向脂質體注射劑還可采用逆向蒸發法、薄膜分散 法、冷凍干燥法、凍融法、烙融法、復乳法、乙醇注入法、乙酸注入法等制備。
[0020] 本發明創新點及優點在于：利用葉酸做為祀頭，處方中加入葉酸-聚乙二醇-雙硬 脂酷憐脂酷乙醇胺不僅可W使脂質體在體內能夠較長時間循環，而且可W更快地聚集于腫 瘤部位，提高治療效果，減少不良反應的發生。由于沒有使用吐溫-80,克服了吐溫-80引起 的過敏反應。在制備過程中使用憐酸鹽緩沖液，具有適宜的pH，含有抗氧物質等，最終制成 凍干粉劑，使終制劑的存儲穩定性大大提高，克服了目前普通脂質體的不穩定性問題。制備 簡單，使用方便，適合工業化生產。
【附圖說明】
[0021] 圖1為本發明卡己他賽腫瘤祀向脂質體粒度分布圖；
[0022] 圖2為本發明卡己他賽腫瘤祀向脂質體體外釋藥曲線圖。
【具體實施方式】
[0023] 下面實施例用于進一步說明本發明，但不是對本發明保護范圍的限制。 陽〇24] 實施例1 陽0巧]將2mg卡己他賽、56mg大豆憐脂、7mg膽固醇、葉酸-聚乙二醇2000-雙硬脂酷憐 脂酷乙醇胺8mg置于50ml旋蒸瓶中，加入10ml氯仿，溶解。40°C減壓蒸發除去氯仿。將 旋蒸瓶放置真空干燥箱中一段時間直至除盡氯仿，加入含有5%的葡萄糖、邸TA-2化和亞 硫酸鋼的憐酸鹽緩沖液4ml，抑在5. 5~7. 5,40°C水化化形成混懸液，超聲勻化，整粒，均 分3份裝于西林瓶中，冷凍干燥即得卡己他賽腫瘤祀向脂質體凍干粉末。卡己他賽腫瘤祀 向脂質體凍干粉末用純化水稀釋復溶之后測其含量（相對標示量）、粒徑和包封率分別為 96. 4nm和 92. 4%。 陽0%] 實施例2
[0027] 將3mg卡己他賽、62mg憐脂酷膽堿、8mg膽固醇、葉酸-聚乙二醇3500-雙硬脂酷憐 脂酷乙醇胺9. 2mg置于50ml旋蒸瓶中，加入10ml甲醇，溶解。40°C減壓蒸發除去甲醇。將旋 蒸瓶放置真空干燥箱中一段時間直至除盡甲醇，加入含有5%的薦糖、邸TA-2化和亞硫酸 氨鋼的憐酸鹽緩沖液4ml，抑在3. 5~4. 5,40°C水化化形成混懸液，超聲勻化，整粒，冷凍 干燥即得卡己他賽腫瘤祀向脂質體凍干粉末。卡己他賽腫瘤祀向脂質體凍干粉末用純化水 稀釋復溶之后測其含量（相對標示量）、粒徑和包封率分別為99. 2%、130. 7nm和95. 2%。 陽0測實施例3
[0029] 將2mg卡己他賽、56mg大豆憐脂、13mg膽固醇、葉酸-聚乙二醇800-雙硬脂酷憐 脂酷乙醇胺3.8111邑置于5〇1111旋蒸瓶中，加入1〇1111甲醇/氯仿（乂：乂 = 4:1)，溶解。40°(：減 壓蒸發除去甲醇/氯仿。將旋蒸瓶放置真空干燥箱中一段時間直至除盡甲醇/氯仿，加入 含有7%的薦糖/海藻糖（w:w= 1