g/kg。
[0053] 采血時間：給藥前和給藥后 0. 25、0. 50、1. 00、1. 50、2. 00、3. 00、4. 00、6. 00、 12.OOho
[0054] 試驗方法：血樣采集后，收集于試管內，經離屯、分離出血清，-12度冰盒保存備用， 分別取血清樣品0. 5mlWHPLC方法測定血清藥物濃度，計算得出主要藥代動力學參數。 陽05引試驗結果：見表2 [0056] 表2藥代動力學試驗結果
[0058] 上表2數據表明，本發明提供的瑞格列奈化合物的AUCO-t、Cmax明顯高于市售 瑞格列奈，而Tmax也明顯加快，表明本發明提供的瑞格列奈化合物生物利用度得到顯著提 高，優于市售瑞格列奈。
[0059] 試驗例3本發明所述瑞格列奈化合物的穩定性試驗 W60] 對本發明實施例1制備的瑞格列奈化合物進行穩定性試驗，結果見表3。
[0061] 表3實施例1瑞格列奈化合物的穩定性結果
[0064] 上表3數據表明，本發明提供的瑞格列奈化合物在苛刻試驗、長期試驗、加速試驗 中，有關物質、形狀、含量均無明顯變化，具有良好的質量穩定性。 W65] 實施例4本發明所述瑞格列奈片劑的制備（規格0. 5mg/片）
W67] 制備方法： W側 （1)預處理：將憐酸氨巧、微晶纖維素、淀粉、簇甲淀粉鋼、聚維酬K30、硬脂酸儀分 別過80目篩，備用；
[0069] (2)配料：按照處方量稱取原輔料；
[0070] 做預混：采用高速混合制粒機，低速攬拌30化pm，低速切割1500rpm，對瑞格列 奈化合物、憐酸氨巧、微晶纖維素、淀粉、簇甲淀粉鋼、聚維酬K30進行預混，預混時間為 IOmin;
[00川 （4)制粒：將純化水加入到步驟做所得預混好的物料中進行濕法制粒，制粒參數 為低速攬拌30化pm、低速切割1500rpm，時間150秒，制軟材結束，將制好的軟材用搖擺顆粒 機制粒，篩網目數24目；
[0072] (5)干燥：使用流化床多功能制粒包衣機進行干燥，進風溫度為60°C，風機頻率設 定為30~40化，使全部顆粒翻動，用快速水分測定儀測定水分，水分控制在9. 9~10. 9%， 干燥結束，收料；
[0073] (6)整粒：將干燥后的干顆粒用搖擺顆粒機整粒，篩網目數20目；
[0074] (7)總混：將整粒后的干顆粒、硬脂酸儀于V型混合機中混合IOmin; 陽〇7引 做壓片：片重差異控制±6. 0%，壓力范圍2. 0~4. 0kg，壓片得瑞格列奈片劑。
[0076] 實施例5本發明所述瑞格列奈片劑的制備（規格1.Omg/片）
引制備方法：
[0079] (I)預處理：將憐酸氨巧、微晶纖維素、淀粉、簇甲淀粉鋼、聚維酬K30、硬脂酸儀分 別過80目篩，備用；
[0080] (2)配料：按照處方量稱取原輔料；
[00川 做預混：采用高速混合制粒機，低速攬拌30化pm，低速切割1500rpm，對瑞格列 奈化合物、憐酸氨巧、微晶纖維素、淀粉、簇甲淀粉鋼、聚維酬K30進行預混，預混時間為IOmin;
[00間 （4)制粒：將純化水加入到步驟做所得預混好的物料中進行濕法制粒，制粒參數 為低速攬拌30化pm、低速切割1500rpm，時間150秒，制軟材結束，將制好的軟材用搖擺顆粒 機制粒，篩網目數24目；
[0083] (5)干燥：使用流化床多功能制粒包衣機進行干燥，進風溫度為60°C，風機頻率設 定為30~40化，使全部顆粒翻動，用快速水分測定儀測定水分，水分控制在9. 9~10. 9%， 干燥結束，收料；
[0084] (6)整粒：將干燥后的干顆粒用搖擺顆粒機整粒，篩網目數20目；
[00化](7)總混：將整粒后的干顆粒、硬脂酸儀于V型混合機中混合IOmin;
[0086] 做壓片：片重差異控制±6. 0%，壓力范圍2. 0~4. 0kg，壓片得瑞格列奈片劑。
[0087] 實施例6本發明所述瑞格列奈片劑的制備（規格1.Omg/片）
陽0例制備方法：
[0090] (1)預處理：將憐酸氨巧、微晶纖維素、淀粉、簇甲淀粉鋼、聚維酬K30、硬脂酸儀分 別過80目篩，備用；
[0091] (2)配料：按照處方量稱取原輔料； 陽09引 做預混：采用高速混合制粒機，低速攬拌30化pm，低速切割1500rpm，對瑞格列 奈化合物、憐酸氨巧、微晶纖維素、淀粉、簇甲淀粉鋼、聚維酬K30進行預混，預混時間為IOmin;
[009引 （4)制粒：將純化水加入到步驟做所得預混好的物料中進行濕法制粒，制粒參數 為低速攬拌30化pm、低速切割1500rpm，時間150秒，制軟材結束，將制好的軟材用搖擺顆粒 機制粒，篩網目數24目；
[0094] (5)干燥：使用流化床多功能制粒包衣機進行干燥，進風溫度為60°C，風機頻率設 定為30~40化，使全部顆粒翻動，用快速水分測定儀測定水分，水分控制在9. 9~10. 9%， 干燥結束，收料；
[0095] (6)整粒：將干燥后的干顆粒用搖擺顆粒機整粒，篩網目數20目；
[0096] (7)總混：將整粒后的干顆粒、硬脂酸儀于V型混合機中混合IOmin;
[0097] 做壓片：片重差異控制±6. 0%，壓力范圍2. 0~4. 0kg，壓片得瑞格列奈片劑。
[0098] 試驗例4本發明所述本發明所述瑞格列奈片劑的穩定性試驗
[0099] 試驗樣品實施例4、5、6所制備的瑞格列奈片劑，考察條件：40±2°C、RH75% ±5%，結果見表7、8、9。
[0100] 表7實施例4制備的瑞格列奈片劑穩定性
[0101]
陽102] 表8實施例5制備的瑞格列奈片劑穩定性
[0105] 表9實施例6制備的瑞格列奈片劑穩定性
[0107] 本發明實施例4、5、6所制備的瑞格列奈片劑本品在溫度40°C±2°C，相對濕度 75% ±5%的條件下放置6個月，于1、2、3、6個月末取樣，考察性狀、溶出度、有關物質、含 量、左旋異構體。與0天比較，除有關物質略有增加（遠小于限度規定），各項質量指標均無 明顯變化，說明本發明所述的瑞格列奈片劑具有良好的穩定性。
[0108] W上僅是本發明的優選實施方式，并不用W限制本發明，對于本領域技術人員來 說，在不脫離本發明原理的前提下，還可W做出的若干改進、潤飾、等同替換，均應包含在本 發明的保護范圍之內。
【主權項】
1. 一種瑞格列奈片劑，其特征在于，其由以下重量份組分制備而成：瑞格列奈化合物 以瑞格列奈計0. 5~2、稀釋劑80~90、崩解劑8~10、潤滑劑1~2、純化水22~23 ;其 中，所述瑞格列奈化合物，其具有如式（I)所示結構，該瑞格列奈化合物是以瑞格列奈為活 性成分，以葡甲胺為共晶形成物，一個瑞格列奈分子與一個葡甲胺分子組成基本結構單元 的藥物共晶，其中A為葡甲胺，具有式（II)結構2. 根據權利要求1所述的瑞格列奈片劑，其特征在于，所述稀釋劑為磷酸氫鈣、微晶纖 維素、淀粉的混合物；所述崩解劑為羧甲淀粉鈉；所述粘合劑為聚維酮K30 ;所述潤滑劑為 硬脂酸鎂。3. 根據權利要求2所述的瑞格列奈片劑，其特征在于，所述瑞格列奈化合物使用 Cu-Ka輻射的X-射線粉末衍射圖譜，以反射角2Θ表示，在5.8±0. 2°，7.8±0. 2°， 10·7±0·2 °，12·6±0·2 °，16·4±0·2 °、18·3±0·2 °，19·8±0·2 °，22·5±0·2 °， 24·9±0·2°，28·9±0·2、39·1±0·2° 處有特征峰。4. 根據權利要求3所述的瑞格列奈片劑，其特征在于，所述瑞格列奈化合物差熱譜圖 的最大吸熱峰為118±2°C。5. 根據權利要求4所述的瑞格列奈片劑，其特征在于，所述瑞格列奈化合物的制備方 法，包括如下步驟： 將摩爾比為1:1的瑞格列奈、葡甲胺加入乙酸異戊酯-三氯甲烷混合溶劑中，所述瑞 格列奈與乙酸異戊酯-三氯甲烷混合溶劑的質量體積比為Ig :30ml~40ml ;所述乙酸異戊 酯-三氯甲烷混合溶劑中三氯甲烷的體積分數為55-65% ;加熱至60~70°C ;攪拌或超聲 使溶解；緩慢降溫；攪拌析晶，控制攪拌轉速在20~40轉/分；靜置4~6小時后過濾；） 減壓干燥，干燥的溫度為30~40°C，干燥時間為4-6小時，得到瑞格列奈化合物。6. 根據權利要求5所述的瑞格列奈片劑，其特征在于，所述瑞格列奈與乙酸異戊酯-三 氯甲烷混合溶劑的質量體積比為Ig :35ml ;所述乙酸異戊酯-三氯甲烷混合溶劑中三氯甲 烷的體積分數為60% ;所述加熱，加熱至65°C ;所述緩慢降溫，控制在6小時降溫至KTC ; 所述攪拌析晶，控制攪拌轉速在30轉/分；靜置5小時后過濾；所述減壓干燥，干燥的溫度 為35°C，干燥時間為5小時。7. -種權利要求1所述瑞格列奈片劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 預處理：將稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑分別過80目篩，備用； (2) 配料：按照處方量稱取原輔料； (3) 預混：采用高速混合制粒機，低速攪拌300rpm，低速切割1500rpm，對瑞格列奈化合 物、稀釋劑、崩解劑、粘合劑進行預混，預混時間為IOmin ; (4) 制粒：將純化水加入到步驟⑶所得預混好的物料中進行濕法制粒，制粒參數為低 速攪拌300rpm、低速切割1500rpm，時間150秒，制軟材結束，將制好的軟材用搖擺顆粒機制 粒，篩網目數24目； (5) 干燥：使用流化床多功能制粒包衣機進行干燥，進風溫度為60°C，風機頻率設定為 30~40Hz，使全部顆粒翻動，用快速水分測定儀測定水分，水分控制在9. 9~10. 9%，干燥 結束，收料； (6) 整粒：將干燥后的干顆粒用搖擺顆粒機整粒，篩網目數20目； (7) 總混：將整粒后的干顆粒、潤滑劑于V型混合機中混合IOmin ; (8) 壓片：片重差異控制±6. 0%，壓力范圍2. 0~4. 0kg，壓片得瑞格列奈片劑。
【專利摘要】本發明涉及一種瑞格列奈片劑及制備方法，屬于醫藥技術領域。本發明所制備的瑞格列奈片劑本品在溫度40℃±2℃，相對濕度75％±5％的條件下放置6個月，于1、2、3、6個月末取樣，考察性狀、溶出度、有關物質、含量、左旋異構體。與0天比較，除有關物質略有增加(遠小于限度規定)，各項質量指標均無明顯變化，說明本發明所述的瑞格列奈片劑具有良好的穩定性。
【IPC分類】A61K47/18, A61P3/10, A61K31/451, A61K9/20
【公開號】CN105343021
【申請號】CN201510760346
【發明人】馬海波, 李明海, 李志鵬, 周如亮
【申請人】石家莊市華新藥業有限責任公司
【公開日】2016年2月24日
【申請日】2015年11月10日