一種瑞格列奈片劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及一種片劑及其制備方法，尤其設及一種瑞格列奈片劑及制備方法，屬 于醫藥技術領域。
【背景技術】
[0002] 膜島素分泌缺陷對于II型糖尿病的發生發展起著關鍵作用。循證醫學也已證明， W促泌劑為基礎的長期強化降糖治療可W減少大血管和微血管并發癥。鑒于中國II型糖尿 病患者肥胖程度遠不及西方人群，其膜島素分泌不足在驅動血糖異常升高的過程中起著不 可忽視的作用，因此，膜島素促泌劑在2007年中國糖尿病防治指南里被推薦為中國2型糖 尿病患者的一線用藥。
[0003] 促泌劑主要通過關閉膜島0細胞膜上ATP依賴性鐘離子通道而促進膜島素分泌， 主要包括傳統的橫脈類和新型的非橫脈類促泌劑。作為最早使用的口服降糖藥，橫脈類藥 物至今在臨床使用中有著其他藥物不能取代的地位。
[0004] 非橫脈類促泌劑瑞格列奈對膜島0細胞上的鐘離子通道選擇性更強，因而，其特 異性更高。正是由于運些作用機制上的特點，非橫脈類促泌劑具有可直接改善膜島素早相 分泌缺陷，從而對降低餐后血糖有著獨特優勢。研究發現，瑞格列奈治療組的I相膜島素分 泌可恢復至健康對照組水平。而且，瑞格列奈還可W恢復膜島素脈沖式分泌，并在一定程度 上改善膜島素敏感性。鑒于瑞格列奈具有葡萄糖濃度依賴性地促進膜島素分泌，尤其是特 異性地促進早相膜島素分泌的能力，故可W使膜島素分泌峰值與餐后血糖升高的峰值更加 協調。在血糖控制相近的前提下，瑞格列奈治療組嚴重低血糖發生率比橫脈類治療組降低 60%。不僅如此，已有研究證實，瑞格列奈不增加屯、血管死亡風險。 陽0化]Meta分析顯示，瑞格列奈可使化Alc下降1. 5% - 2. 0%，空腹血糖和餐后血糖可 分別降低1. 8 - 3. 9mmol/L和3. 7 - 7. 2mmol/L。在二甲雙脈單藥治療血糖控制不佳的肥 胖患者，瑞格列奈與二甲雙脈聯合應用，=個月治療達標率聯合組分別是瑞格列奈和二甲 雙脈單藥治療組的2. 7和3倍。
[0006] 瑞格列奈片（商品名：諾和龍）是由丹麥諾和諾德公司成功研制的一種治療II型 糖尿病的藥物，于1997年12月獲美國FDA批準，1998年先后在美國和歐洲各國上市。臨 床上，瑞格列奈片主要用于治療飲食控制、降低體重及運動鍛煉不能有效控制高血糖的II 型糖尿病（非膜島素依賴型）患者。瑞格列奈與膜島P細胞膜上的特異性受體結合，促進 與受體偶聯的ATP敏感性鐘通道關閉，抑制鐘離子從0細胞外流，細胞膜去極化，巧通道開 放，巧離子內流，促進膜島素分泌。其作用快于橫酷脈類，故餐后降血糖作用較快。為第一 個進餐時服用的葡萄糖調節藥。最大的優點是可W模仿膜島素的生理性分泌，由此有效的 控制餐后高血糖。
[0007] 研究開發瑞格列奈制劑，拓展其應用是瑞格列奈研發的熱點之一。
【發明內容】
[0008] 本發明所要解決的技術問題是提供一種瑞格列奈片劑，該瑞格列奈片劑提高了具 有較高的穩定性和生物利用度。
[0009] 本發明的另一個目的是提供制備上述瑞格列奈片劑的方法。
[0010] 本發明所述的目的是通過W下技術方案實現的。
[0011] 一種瑞格列奈片劑，其由W下重量份組分制備而成：瑞格列奈化合物W瑞格列奈 計0. 5~2、稀釋劑80~90、崩解劑3~7、粘合劑3~7、潤滑劑1~2、純化水22~23 ; 其中，所述瑞格列奈化合物，其具有如式（I)所示結構，該瑞格列奈化合物是W瑞格列奈為 活性成分，W葡甲胺為共晶形成物，一個瑞格列奈分子與一個葡甲胺分子組成基本結構單 元的藥物共晶，
[0012]
[001引其中，A為葡甲胺，具有式（II)結構
[0014]
[0015] 上述瑞格列奈片劑，所述稀釋劑為憐酸氨巧、微晶纖維素、淀粉的混合物；所述崩 解劑為簇甲淀粉鋼；所述粘合劑為聚維酬K30 ;所述潤滑劑為硬脂酸儀。
[0016] 上述瑞格列奈片劑，所述瑞格列奈化合物使用化-Ka福射的X-射線粉末衍 射圖譜，W反射角 20 表示，在 5. 8 + 0. 2。，7. 8 + 0. 2。，10. 7 + 0. 2。，12. 6 + 0. 2。， 16.4 + 0.2D、18.3±0.2D,19.8 + 0.2D,22.5 + 0.2D,24.9 + 0.2D,28.9 + 0.2、 39. 1 + 0. 2°處有特征峰。 陽017] 上述瑞格列奈片劑，所述瑞格列奈化合物差熱譜圖的最大吸熱峰為118±2°C。
[0018] 上述瑞格列奈片劑，所述瑞格列奈化合物的制備方法，包括如下步驟：
[0019] 將摩爾比為1:1的瑞格列奈、葡甲胺加入乙酸異戊醋-S氯甲燒混合溶劑中，所述 瑞格列奈與乙酸異戊醋氯甲燒混合溶劑的質量體積比為Ig:30ml~40ml;所述乙酸異 戊醋-=氯甲燒混合溶劑中=氯甲燒的體積分數為55-65% ;加熱至60~70°C;攬拌或超 聲使溶解；緩慢降溫；攬拌析晶，控制攬拌轉速在20~40轉/分；靜置4~6小時后過濾；） 減壓干燥，干燥的溫度為30~40°C，干燥時間為4-6小時，得到瑞格列奈化合物。
[0020] 優選的，上述瑞格列奈片劑，所述瑞格列奈與乙酸異戊醋氯甲燒混合溶劑的 質量體積比為Ig:35ml;所述乙酸異戊醋-S氯甲燒混合溶劑中S氯甲燒的體積分數為 60% ;所述加熱，加熱至65°C;所述緩慢降溫，控制在6小時降溫至10°C;所述攬拌析晶，控 制攬拌轉速在30轉/分；靜置5小時后過濾；所述減壓干燥，干燥的溫度為35°C，干燥時間 為5小時。
[0021] 一種上述瑞格列奈片劑的制備方法，包括如下步驟： 陽〇巧 （1)預處理：將稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑分別過80目篩，備用；
[0023] (2)配料：按照處方量稱取原輔料；
[0024] (3)預混：采用高速混合制粒機，低速攬拌30化pm，低速切割1500巧m，對瑞格列奈 化合物、稀釋劑、崩解劑、粘合劑進行預混，預混時間為IOmin;
[00對 （4)制粒：將純化水加入到步驟做所得預混好的物料中進行濕法制粒，制粒參數 為低速攬拌30化pm、低速切割1500rpm，時間150秒，制軟材結束，將制好的軟材用搖擺顆粒 機制粒，篩網目數24目； 陽0%] (5)干燥：使用流化床多功能制粒包衣機進行干燥，進風溫度為60°C，風機頻率設 定為30~40化，使全部顆粒翻動，用快速水分測定儀測定水分，水分控制在9. 9~10. 9%， 干燥結束，收料；
[0027] (6)整粒：將干燥后的干顆粒用搖擺顆粒機整粒，篩網目數20目； 陽02引 （7)總混：將整粒后的干顆粒、潤滑劑于V型混合機中混合IOmin;
[0029] 做壓片：片重差異控制±6. 0%，壓力范圍2. 0~4. 0kg，壓片得瑞格列奈片劑。
[0030] 本發明提供的瑞格列奈片劑，其使用的活性物質瑞格列奈化合物具有式（I)所示 結構。式（I)所示結構的瑞格列奈化合物保持了瑞格列奈本身的藥效，在溶解性、穩定性 和生物利用度上都有明顯的改觀，其制備方法工藝簡單、操作簡便。實驗表明，本發明提供 的瑞格列奈化合物與瑞格列奈市售品相比休止角減小，流動性更好，各項藥代動力學參數 AUC〇-t、Cmax、Tmax更優，生物利用度得到顯著提高，更利于藥物制劑的生產。此外，本發明 所制備的瑞格列奈片劑本品在溫度40°C±2°C，相對濕度75% ±5%的條件下放置6個月， 于1、2、3、6個月末取樣，考察性狀、溶出度、有關物質、含量、左旋異構體。與0天比較，除有 關物質略有增加（遠小于限度規定），各項質量指標均無明顯變化，說明本發明所述的瑞格 列奈片劑具有良好的穩定性。
【附圖說明】
[0031] 圖1本發明所述的瑞格列奈化合物的XRPD圖。
[0032] 圖2本發明所述的瑞格列奈化合物的DSC圖。
【具體實施方式】
[0033] 下面通過【具體實施方式】對本發明作進一步詳細說明，但只是用于幫助理解本發 明，使本領域專業技術人員能夠實現或使用本發明，不對本發明構成任何限制。
[0034] 實施例1本發明所述瑞格列奈化合物的制備
[0035] 稱取瑞格列奈45. 3g和葡甲胺19. 6g，加入634. 2ml乙酸異戊醋、915. 3mlS氯甲 燒，加熱至65°C，攬拌溶解，得到澄清溶液。緩慢降溫6小時，降至10°C，W30轉/分的轉速 進行攬拌析出結晶，靜置5小時后過濾，35°C減壓干燥5小時，得到瑞格列奈化合物61. 8g， 收率95. 2%。
[0036] 所得瑞格列奈化合物的晶型參數見圖1、圖2。
[0037] 實施例2本發明所述瑞格列奈化合物的制備
[0038] 稱取瑞格列奈45. 3g和葡甲胺19. 6g，加入611.6ml乙酸異戊醋、747. 5mlS氯甲 燒，加熱至60°C，超聲使溶解，得到澄清溶液。緩慢降溫6小時，降至10°C，W20轉/分的 轉速進行攬拌析出結晶，靜置4小時后過濾，3(TC減壓干燥4小時，得到瑞格列奈化合物 59. 8g，收率 92. 1%。
[0039] 所得瑞格列奈片劑的晶型參數如實施例1。
[0040] 實施例3本發明所述瑞格列奈化合物的制備
[0041] 稱取瑞格列奈45. 3g和葡甲胺19. 6g，加入6342ml乙酸異戊醋、11778mlS氯甲 燒，加熱至70°C，超聲使溶解，得到澄清溶液。緩慢降溫6小時，降至10°C，W40轉/分 的轉速進行攬拌析出結晶，靜置6小時后過濾，4(TC減壓干燥6小時，得到瑞格列奈化合物 58. 5g，收率 90. 1%。
[0042] 所得瑞格列奈化合物的晶型參數如實施例1。
[0043] 試驗例1流動性測定
[0044] 采用注入法（固定漏斗法）測定本發明瑞格列奈化合物及市售瑞格列奈的休止 角。將待測樣品倒入漏斗，使其輕輕地、均勻地落入圓盤中心形成一個圓錐體，當物料從粉 體斜邊沿圓盤邊緣中自由落下時停止加料，用量角器測定休止角，結果見表1。
[0045] 表1休止角測定結果
[0046]
[0047] 休止角是檢驗粉體流動性好壞的最簡便的方法，休止角越小，說明摩擦力越小，流 動性越好。上表1的試驗結果可看出：本發明提供的瑞格列奈化合物的休止角與市售品相 比明顯減小，表明其流動性更優越，更利于滿足生產需要。
[0048] 試驗例2藥代動力學試驗
[0049] 試驗目的：通過藥代動力學試驗考察本發明瑞格列奈化合物的生物利用度。
[0050] 試驗藥物：本發明實施例1提供的瑞格列奈化合物作為試驗藥；瑞格列奈市售品 作為對照藥。
[0051] 試驗動物：Wistar大鼠，體重150-200g，雌雄并用。
[0052] 給藥劑量和方式：大鼠禁食過夜，口服灌胃給藥lOOm