r>[0063] 具體試驗操作：取本品0. 1ml，加純化水（預先用孔徑0. 22μm的膜過濾）稀釋 5000倍，混勻，做為供試液，用動態激光散射粒徑測定法測定，乳粒的平均粒徑應為0. 12~ 0. 28μm〇
[0064] 檢測結果：
[0065]
[0066] 結果表明，對比實施例1去掉油酸，單用磷脂酰膽堿會導致樣品粒徑超標。采用磷 脂酰肌醇代替油酸，對粒徑沒有影響。
[0067] 對比實施例3
[0068]處方：
[0069]
[0070]工藝：
[0071] (1)水相的制備：將處方量甘油加入水中溶解，加熱至60°C，備用；
[0072] (2)油相的制備：將處方量精制大豆油加熱至60°C，加入處方量磷脂酰膽堿 (PC-98T，不含PE)，油酸，維生素E和蛋黃磷脂酰肌醇（EPI)和前列地爾，攪拌使其溶解；
[0073] (3)初乳的制備：將步驟（2)油相加入步驟（1)水相中，溫度60°C，高速剪切分散， 剪切速度l〇〇〇〇rpm，時間15分鐘，形成初乳；
[0074] (4)精乳的制備：將步驟（3)初乳用0·1MNaOH調ρΗ5· 4~5. 6,經微射流儀高壓 勻化3次，壓力1000~1200bar ;
[0075] (5)灌裝：將步驟（4)精乳經0· 45μm微孔濾膜過濾，無菌灌封；
[0076] (6) 126 土 1°C濕熱滅菌（F。> 8);
[0077] (7)步驟（1)至（5)均在氮氣保護下操作。
[0078] 實施例2
[0079]處方：
[0081]工藝：
[0082] (1)水相的制備：將處方量甘油加入水中溶解，加熱至60°C，備用；
[0083] (2)油相的制備：將處方量橄欖油加熱至60°C，加入處方量磷脂酰膽堿（PC-98T， 上海艾韋特，不含PE)，二硬脂酰基磷脂酰肌醇鈉（DSPI)和前列地爾，攪拌使其溶解；
[0084] (3)初乳的制備：將步驟（2)油相加入步驟（1)水相中，溫度60°C，高速剪切分散， 剪切速度l〇〇〇〇rpm，時間15分鐘，形成初乳；
[0085] (4)精乳的制備：將步驟（3)初乳經微射流儀高壓勻化3次，壓力1000~ 1200bar；
[0086] (5)灌裝：將步驟（4)精乳經0· 45μm微孔濾膜過濾，無菌灌封；
[0087] (6) 126 土 1°C濕熱滅菌（F。>8);
[0088] (7)步驟⑴至（5)均在氮氣保護下操作。
[0089] 實施例3
[0090]處方：
[0091]
[0092]工藝：
[0093] (1)水相的制備：將處方量甘油加入水中溶解，加熱至60°C，備用；
[0094] (2)油相的制備：將處方量精制大豆油加熱至60°C，加入處方量DMPC，DMPI和前列 地爾，攪拌使其溶解；
[0095] (3)初乳的制備：將步驟（2)油相加入步驟（1)水相中，溫度60°C，高速剪切分散， 剪切速度l〇〇〇〇rpm，時間15分鐘，形成初乳；
[0096] (4)精乳的制備：將步驟（3)初乳經微射流儀高壓勻化3次，壓力1000~ 1200bar；
[0097] (5)灌裝：將步驟（4)精乳經0· 45μm微孔濾膜過濾，無菌灌封；
[0098] (6) 126 土 1°C濕熱滅菌（F。> 8);
[0099] (7)步驟⑴至（5)均在氮氣保護下操作。
[0100] 實施例4
[0101]處方：
[0103] 工藝：
[0104] (1)水相的制備：將處方量甘油加入水中溶解，加熱至55°C，備用；
[0105] ⑵油相的制備：將處方量橄欖油和中鏈油加熱至55°C，加入處方量磷脂酰膽堿 (PC-98T，不含PE)，二硬脂酰基磷脂酰肌醇鈉和前列地爾，攪拌使其溶解；
[0106] (3)初乳的制備：將步驟（2)油相加入步驟（1)水相中，溫度55°C，高速剪切分散， 剪切速度l〇〇〇〇rpm，時間15分鐘，形成初乳；
[0107] (4)精乳的制備：將步驟（3)初乳經微射流儀高壓勻化3次，壓力1000~ 1200bar；
[0108] (5)灌裝：將步驟（4)精乳經0. 45μm微孔濾膜過濾，無菌灌封；
[0109] (6) 126 土 1°C濕熱滅菌（F。> 8);
[0110] (7)步驟⑴至（5)均在氮氣保護下操作。
[0111] 測試實施例2穩定性試驗
[0112] 將上述制備的樣品在25度條件下放置，在第7天，30天取樣測定含量，與0天的含 量為參比，計算含量下降百分率（％)。
[0113] 含量測定方法：柱后衍生+HPLC法
[0114] 色譜條件：
[0115] 色譜柱：C1S 柱（型號：YMC;250X4. 6mm，5ym)
[0116] 流動相：0. 0067mol/L磷酸鹽緩沖液（pH為6. 3)(取磷酸二氫鉀9. 07g，加水使溶 解，制成l〇〇〇ml,另取無水磷酸氫二鈉9. 46g，加水使溶解，制成1000ml，將后者加到前者 中，直至pH為6. 3,取此液100ml加水至1000ml，搖勻，即得）-乙腈（3 : 1)。
[0117] 進樣量：20μ1 ;流速：1.Oml/min;檢測波長：278nm;柱溫：60°C
[0118] 柱后反應管：聚四氟乙烯管(cp〇.5mm><10m)
[0119] 柱后反應液：lmol/L氫氧化鉀溶液
[0120] 反應液流速：0· 5ml/min
[0121] 具體試驗操作：
[0122] 供試品溶液制備：精密量取本品1ml，精密加入1ml的內標溶液，搖勻，作為供試品 溶液；
[0123] 內標溶液的制備：取α-萘酚約62. 5mg，精密稱定，置25ml量瓶中，加無水乙醇溶 解并稀釋至刻度，精密量取3ml，置100ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為內標溶 液。
[0124] 對照品溶液的制備：取前列地爾對照品約10mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加無 水乙醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，精 密量取lml，精密加入lml內標溶液，作為對照品溶液。
[0125] 測定法：精密量取供試品溶液和對照品溶液各20μ1注入液相色譜儀，記錄色譜 圖，按內標法以峰面積計算，即得。
[0126] 試驗結果：
[0127] 25°C條件下含量下降百分率（％ )
[0129]結果表明：所制備的前列地爾注射液的穩定性優于含有油酸的產品的穩定性。即 使含有油酸的產品加了維生素E做穩定劑，其穩定效果也不如本發明的組合物。橄欖油的 效果優于大豆油，采用橄欖油和中鏈甘油三酯制備的樣品的穩定性最佳。
[0130] 以上詳細描述了本發明的優選實施方式，但是，本發明并不限于上述實施方式中 的具體細節，在本發明的技術構思范圍內，可以對本發明的技術方案進行多種簡單變型，這 些簡單變型均屬于本發明的保護范圍。
[0131] 另外需要說明的是，在上述【具體實施方式】中所描述的各個具體技術特征，在不矛 盾的情況下，可以通過任何合適的方式進行組合，為了避免不必要的重復，本發明對各種可 能的組合方式不再另行說明。
[0132] 此外，本發明的各種不同的實施方式之間也可以進行任意組合，只要其不違背本 發明的思想，其同樣應當視為本發明所公開的內容。
【主權項】
1. 一種前列地爾組合物，包含前列地爾，注射用油，磷脂酰膽堿，磷脂酰肌醇，不含磷脂 酰乙醇胺，其重量配比為，前列地爾的重量為1份，注射用油的重量為5000~30000份，磷 脂酰膽堿的重量為1200-4000份，磷脂酰肌醇的重量為12-48份。2. 根據權利要求1所述的前列地爾組合物，前列地爾的重量份為1份，注射用油的重 量份為10000~20000份，磷脂酰膽堿的重量為2400-3600份，磷脂酰肌醇的重量為24-36 份。3.根據權利要求1所述的前列地爾組合物，所述的組合物為注射液，含有前列地爾，注 射用油，磷脂酰膽堿，磷脂酰肌醇，注射用水，其重量配比為，前列地爾的重量為1份，注射 用油的重量為5000~30000份，磷脂酰膽堿的重量為1200-4000份，磷脂酰肌醇的重量為 12-48份，注射用水的重量為100000~400000份。4.根據權利要求3所述的前列地爾組合物，前列地爾的重量份為1份，注射用油的重 量份為10000~20000份，磷脂酰膽堿的重量為2400-3600份，磷脂酰肌醇的重量為24-36 份，注射用水的重量為100000~200000份。5.根據權利要求1-4任一所述的前列地爾組合物，所述的磷脂酰膽堿選自蛋黃中提取 的磷脂酰膽堿，合成的磷脂酰膽堿或其組合。6. 根據權利要求5所述的前列地爾組合物，所述的合成的磷脂酰膽堿選自二硬脂酰基 磷脂酰膽堿，二油酰基磷脂酰膽堿，二棕櫚酰基磷脂酰膽堿，二肉豆蘧酰基磷脂酰膽堿，二 癸酰基磷脂酰膽堿，二月桂酰基磷脂酰膽堿，二芥酰基磷脂酰膽堿，1-硬脂酰基-2-油酰基 磷脂酰膽堿，1-棕櫚酰基-2-油酰基磷脂酰膽堿，1-肉豆蘧酰基-2-油酰基磷脂酰膽堿， 1-硬脂酰基-2-棕櫚酰基磷脂酰膽堿，1-硬脂酰基-2-肉豆蘧酰基磷脂酰膽堿，1-棕櫚酰 基-2-硬脂酰基磷脂酰膽堿，1-棕櫚酰基-2-肉豆蘧酰基磷脂酰膽堿，1-肉豆蘧酰基-2-硬 脂酰基磷脂酰膽堿，1-肉豆蘧酰基-2-棕櫚酰基磷脂酰膽堿或其組合。7.根據權利要求1-4任一所述的前列地爾組合物，所述的磷脂酰肌醇選自蛋黃中提取 的蛋黃磷脂酰肌醇，合成的磷脂酰肌醇或其組合。8. 根據權利要求7所述的前列地爾組合物，所述的合成的磷脂酰肌醇選自二硬脂酰 基磷脂酰肌醇，二油酰基磷脂酰肌醇，二棕櫚酰基磷脂酰肌醇，二肉豆蘧酰基磷脂酰肌醇， 1-棕櫚酰基-2-油酰基磷脂酰肌醇，二芥酰磷脂酰肌醇，二月桂酰磷脂酰肌醇或其組合。9.根據權利要求1-4任一所述的前列地爾組合物，所述的注射用油選自精制大豆油、 花生油、紅花油、棉籽油、橄欖油、椰子油、麻油、魚油、中鏈甘油單酯、中鏈甘油雙酯、中鏈甘 油三酯、油酸乙酯、乙酰化單甘油酯、丙二醇雙酯、亞油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或 其組合。10. 根據權利要求9所述的前列地爾組合物，所述的注射用油優選為橄欖油，更優選為 橄欖油和中鏈甘油三酯，兩者重量比為1 : 1。
【專利摘要】本發明涉及一種穩定的前列地爾組合物，包含前列地爾，注射用油，磷脂酰膽堿，磷脂酰肌醇，不含磷脂酰乙醇胺，其重量配比如下，前列地爾的重量為1份，注射用油的重量為5000～30000份，磷脂酰膽堿的重量為1200-4000份，磷脂酰肌醇的重量為12-48份，所制備的產品具有更好的安全性和穩定性。
【IPC分類】A61K9/08, A61P7/02, A61K31/5575, A61P9/08, A61K47/24, A61P1/16
【公開號】CN105310976
【申請號】CN201410246450
【發明人】不公告發明人
【申請人】北京藍丹醫藥科技有限公司
【公開日】2016年2月10日
【申請日】2014年6月4日
【公告號】WO2015184981A1