阿格列汀二甲雙胍緩釋片及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物制劑，具體涉及緩釋制劑，尤其涉及一種阿格列汀二甲雙胍緩釋 片及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 目前全球糖尿病發生率約為6. 4%，2型糖尿病在糖尿病中常見，是難以治愈的疾 病之一，給患者帶來極大的身體和心理痛苦。而進食過多，體力活動減少導致的肥胖是2型 糖尿病最主要的環境因素，并使具有2型糖尿病遺傳易感性的個體容易發病。2型糖尿病的 治療一般從控制飲食和鍛煉身體開始，再進行口服單一降糖藥物加以控制血糖。對于許多 患者長期服用單一藥物并不能很好地控制病情，從而導致很多患者需要用兩種降糖藥物聯 合治療，由此增加了治療的難度和復雜性，病人也容易漏服。因此復方降糖藥物應運而生， 它既有物聯合治療的優勢，又具有服用方便的特點。
[0003] 二甲雙胍與二肽基肽酶-4(DPP - 4)抑制劑的聯合用藥已成為有效的降糖藥物的 組合。鹽酸二甲雙胍治療糖尿病具有50多年的歷史，鹽酸二甲雙胍是一個具有堅實循證 醫學基礎支持的藥物。它的安全性和有效性得到了全世界醫療界和廣大患者的公認，是降 糖藥物一線用藥，中國已將其列入基本藥物目錄，推廣臨床應用。另一方面，新作用機制的 降糖藥二肽基肽酶-4(DPP - 4)抑制劑已上市，如苯甲酸阿格列汀、維達列汀、磷酸西他列 汀以及（2R，3S，5R) - 2 - (2, 5 -二氟苯基）-5 - (2 -(甲基磺酰基）吡咯并[3, 4 - C]吡 唑-5(2H，4H，6H)-基）四氫-2H -吡喃-3 -胺（MK - 3102)等。其中苯甲酸阿格列汀是 較新型的降糖藥物，研究結果顯示，苯甲酸阿格列汀對2型糖尿病患者的療效獲得了驗證， 低血糖事件明顯減少，且與格列吡嗪相比，對體重無不良影響；若與二甲雙胍聯用時能使更 多的患者血糖達標，同時不會增加低血糖風險。與此同時，不會升高2型糖尿病患者的心血 管疾病風險，幫助糖尿病患者實現強效降糖的同時，提供了心血管安全的基礎。
[0004] 苯甲酸阿格列汀是全球第一個開展以心血管事件為結局的大規模臨床研究用于 評價心血管風險的降糖藥物，且到目前為止未明顯發現增加了心血管的風險，安全性極高， 因此，相對而言苯甲酸阿格列汀可以被用于更快速地起效來降低血糖且風險更小。而二甲 雙胍在臨床上給藥時，即便給藥劑量達到最大值時，其最大血藥濃度也不會超過5mg每毫 升，此特點非常有利于將二甲雙胍制備成緩釋制劑，既可充分發揮其長效治療的作用，同時 也可以維持極高的用藥安全性。專利CN101801351A公開了一種包含阿格列汀二甲雙胍固 體制劑的制備方法，雖然具有聯合用藥的優勢，但由于是普通片，未能很好地發揮苯甲酸阿 格列汀和二甲雙胍各自的優點。因此，開發服用方便、藥效平穩的緩釋制劑是亟待解決的重 點問題。
【發明內容】
[0005] 本發明所要解決的技術問題在于克服上述不足之處，研究設計能持續平穩釋放， 便于患者服用和利于臨床應用的復方阿格列汀二甲雙胍緩釋制劑。
[0006] 本發明提供了一種復方阿格列汀二甲雙胍緩釋片，所述緩釋片由鹽酸二甲雙胍緩 釋部分和苯甲酸阿格列汀速釋部分組成。
[0007] 具體的，本發明的復方阿格列汀二甲雙胍緩釋片由下列重量百分比的成分組成：
[0008] new ?滅百分比（%) 鹽酸二甲雙狐緩釋部分 鹽碰二甲雙胍 00-70 吸爾劑 10-50 親水凝膠骨架材料15-舫 粘合_ ι~δ 潤滑劑 0, δ_···:δ 阿格列汀速釋部分 苯甲酸阿格到汀 0.2-5 乳化劑 0- 2-5 粘合_ 抗粘劑 〇.
[0009] 所述鹽酸二甲雙胍緩釋部分：
[0010] 其中，所述吸附劑選自二氧化硅、高嶺土、硅鋁酸或微晶纖維素中的一種或多種， 優選二氧化硅。
[0011] 所述親水凝膠骨架材料選自羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖 維素、海藻酸鈉、瓊脂、果膠、乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物中的一種或多種，優選羥丙甲纖 維素。
[0012] 所述粘合劑選自羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、淀粉1500、聚乙烯 吡咯烷酮或共聚烯吡酮，優選聚乙烯吡咯烷酮。
[0013] 所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉或硬脂冨馬酸鈉中的一種或多種，優選硬脂酸 鎂。
[0014] 所述阿格列汀速釋部分：
[0015] 其中，所述乳化劑選自聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚山梨酯或硬脂酸聚氧乙烯酯中 的一種或多種，優選聚氧乙烯蓖麻油衍生物。
[0016] 所述粘合劑選自羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或 共聚烯吡酮，優選羥丙甲纖維素。
[0017] 所述抗粘劑選自硬脂酸鎂、滑石粉或二氧化鈦，優選滑石粉。
[0018] 優選的，本發明的復方阿格列汀二甲雙胍緩釋片由下列重量百分比的成分組成：
[0019] 配方 重量百分比（％) 二甲雙部分 鹽酸二甲雙狐 30~70 二氣化硅 10- 50 羥丙甲纖維素 _[5-.4() 聚乙烯ft咯烷醒 卜5 硬脂酸鎂 0. 3-5 阿格列汀部分 苯甲酸阿格列汀 0. 2-5 聚氣乙烯氮化蓖麻油 α 2-5
[0020] 羥丙甲纖維素 0,1~2 潸石粉 〇.
[0021] 所述二甲雙胍緩釋部分：
[0022] 其中，優選二氧化硅的比表面積在200平方米/每千克以上的規格（商品名如 Aerosil200、Aerosil300 等）。
[0023] 優選羥丙甲纖維素的粘度值為80000 - 120000毫帕?秒的規格（商品名如 Methocel K100M)。
[0024] 優選聚乙烯吡咯烷酮的粘度值為5. 5 - 8. 5毫帕?秒的規格（商品名如Povidone K29/31、Kollidon K30)。
[0025] 優選硬脂酸鎂的比表面積為1. 6 -14. 8平方米/每克的規格（商品名如Hyqual)。
[0026] 所述阿格列汀速釋部分：
[0027] 其中，優選聚氧乙烯氫化蓖麻油為聚氧乙烯40氫化蓖麻油（商品名如Cremopher RH40)〇
[0028] 優選羥丙甲纖維素的粘度值為4 -6毫帕?秒的規格（商品名如Methocel E5LV)。
[0029] 優選滑石粉的粒徑為小于1000目的規格（如商品名為Pharma M)。
[0030] 本發明的復方阿格列汀二甲雙胍緩釋片劑型為固體形式，可以為片劑、膠囊劑或 顆粒劑等。具體的固體劑型涉及含有苯甲酸阿格列汀和鹽酸二甲雙胍的固定劑量組合的片 劑。
[0031] 本發明的復方阿格列汀二甲雙胍緩釋片劑中的阿格列汀劑量（不含苯甲酸鹽）為 lmg到lOOmg,優選5mg到50mg，單個劑量（不含苯甲酸鹽）為6. 25mg、12. 5mg、25mg，鹽酸 二甲雙胍劑量為l〇〇mg到2000mg，單個劑量為500mg、1000mg。
[0032] 本發明的另一目的是提供了所述復方阿格列汀二甲雙胍緩釋片的制備方法：
[0033] 配方：
[0034] 配方 重量百分比（％) 鹽酸二甲雙Μ緩釋部分
[0035] 鹽羧」甲戲脈 30-TO 吸附劑 ?Ο··5() 親水凝跤骨5?付料'15 - 40 粘合劑 1~S 潤滑劑 0. δ···5 阿格撤速釋部分 苯甲酸阿格列汀 0. 2-5 乳化剖 〇. 2-5 粘合劑 0.1~2 抗粘劑 β. 1-2
[0036] 所述鹽酸二甲雙胍緩釋部分：
[0037] 其中，所述吸附劑選自二氧化硅、高嶺土、硅鋁酸或微晶纖維素中的一種或多種， 優選二氧化硅。
[0038] 所述親水凝膠骨架材料選自羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖 維素、海藻酸鈉、瓊脂、果膠、乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物中的一種或多種，優選羥丙甲纖 維素。
[0039] 所述粘合劑選自羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、淀粉1500、聚乙烯 吡咯烷酮或共聚烯吡酮，優選聚乙烯吡咯烷酮。
[0040] 所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉或硬脂冨馬酸鈉中的一種或多種，優選硬脂酸 鎂。
[0041] 所述阿格列汀