前列地爾注射液及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種前列地爾注射用乳劑及其制備方法，特別是穩定的前列地爾注射 用乳劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 前列地爾又稱前列腺素 E1，其化學名稱為（lR，2R，3R)-3_羥 基-2-[(E)-(3S)_3-羥基-1-辛烯基]-5-氧代環戊燒庚酸，分子式：C2()H340 5，分子量： 354. 49。前列地爾是一種活性極強的內源性生理物質，在人體各組織細胞內均能合成。
[0003] 前列地爾具有多種藥理作用：抑制血小板聚集、血栓素 A2生成、動脈粥樣脂質斑 塊形成及免疫復合物的作用，并能擴張外周和冠脈血管，改善血液動力學和血液流變學，抑 制血管平滑肌細胞的Ca2+，抑制血管交感神經末梢釋放去甲腎上腺素，使平滑肌舒張，改善 微循環，激活脂蛋白酶及促進甘油三酯水解，降低血脂和血粘度，還能減少胃液分泌，刺激 子宮、小腸蠕動。在血栓性靜脈炎、閉塞性動脈硬化、慢性動脈閉塞癥所致的四肢靜息疼痛 的治療中取得了很好的療效。另外還可用于慢性肝炎、高血脂癥、糖尿病、腎功能不全、支氣 管哮喘、胰腺炎的輔助治療。
[0004] 前列地爾水溶性差，化學穩定性也較差，對水、熱不穩定，很容易發生降解。在胃腸 道內易代謝失活，不宜口服給藥。通常采用靜脈滴注的方式給藥。注射用前列地爾凍干粉 針劑采用環糊精包合技術，給藥劑量大，副作用明顯。另外，前列地爾在體內滅活非常快。
[0005] 為了解決上述問題，提出了前列地爾注射液。目前的前列地爾注射液主藥采用脂 微球包裹，不易失活，且主藥易于分布到受損血管部位，具有靶向特性，因此前列地爾注射 液與凍干粉針相比，具有用量少，副作用小，作用時間持久等優點。深受臨床患者的青睞。
[0006] 中國專利CN201110114324. 4提出凍干乳劑，但是凍干保護劑的加入會降低藥物 的穩定性，而且復原后，粒徑較大，吸收效果差。
[0007] 中國專利CN200910058187. X通過增加表面活性劑泊洛沙姆的用量來增加制劑穩 定性，但泊洛沙姆的使用會增大發生溶血的機會，帶來安全隱患。
[0008] 中國專利CN201310655570. X、CN200910075878提供了前列地爾乳劑的制備方法， 其中油相加入水相，剪切攪拌形成初乳，再逐級升高均質壓力，不僅工藝繁瑣，且乳劑粒徑 不均勻，穩定性差。
[0009] 因此，目前急需一種前列地爾注射用乳劑的制備方法，其形成前列地爾注射用乳 劑具有粒徑較小、粒徑分布均勻、穩定性好的優點。
【發明內容】
[0010] 本發明解決的技術問題是克服傳統乳化工藝缺陷，在不增加乳化劑的前提下，提 供一種粒徑分布均勻且穩定性良好的前列地爾注射液及其制備方法，通過改善制備工藝， 使產品質量更好。
[0011] 本發明的目的在于提供一種新的前列地爾注射液的其制備方法，以有效提高前列 地爾注射液的產品質量，例如粒徑較小、粒徑分布均勻且穩定性好。
[0012] 本發明一方面提供了一種前列地爾注射液，其包括前列地爾、注射用油、親油型乳 化劑、注射用等張劑和穩定劑，其中所述前列地爾注射液含有平均粒徑在100-300nm之間 且D90在150-350nm之間的前列地爾顆粒，所述前列地爾注射液在2-8°C放置12個月之后 的粒徑變化小于等于10%。
[0013] 在本發明的一個優選實例中，所述注射用油選自中鏈甘油三酯、維生素 E、注射用 動物油和注射用植物油中的一種或多種；優選地，所述中鏈甘油三酯選自亞油酸甘油酯和 聚乙二醇月桂酸甘油酯中的一種或多種；優選地，所述注射用動物油選自例如魚油和油酸 乙酯中的一種或多種；優選地，所述注射用植物油選自例如大豆油、椰子油、蓖麻油、亞麻籽 油、玉米油、月見草油、棉籽油、橄欖油、麻油、花生油、紅花油和紫蘇油等中的一種或多種； 優選地，所述注射用油選自大豆油和/或維生素 E和/或中鏈甘油三酯；優選地，所述注射 用油的用量為1-30重量％，優選為1-20重量％，更優選為5-15重量％，最優選為8-12重 量％，以所述前列地爾注射液的總重量計。
[0014] 在本發明的一個優選實例中，所述親油型乳化劑選自司盤類物質（如司盤60、司 盤80等）、卵磷脂、大豆磷脂和瓊脂中的一種或多種；優選地，所述親油型乳化劑選自卵磷 月旨、大豆磷脂、及其組合；優選地，所述親油型乳化劑選自卵磷脂（例如蛋黃卵磷脂）；優選 地，所述蛋黃卵磷脂中磷脂酰膽堿的含量為98 %以上；優選地，所述親油型乳化劑的用量 為0. 1-10重量％，優選為0. 5-5重量％，更優選為0. 5-3重量％，最優選為0. 5-2重量％， 以所述前列地爾注射液的總重量計。
[0015] 在本發明的一個優選實例中，所述注射用等張劑選自甘油、生理鹽水、5%~10% 葡萄、1.4%碳酸氫鈉、1.87%乳酸鈉及其組合；優選地，所述注射用等張劑選自甘油；優選 地，所述注射用等張劑的用量為0. 1-10重量％，優選為0. 5-5重量％，更優選為0. 5-3重 量％，最優選為1-3重量％，以所述前列地爾注射液的總重量計。
[0016] 本發明另一方面提供了一種制備前列地爾注射液的方法，所述方法包括如下步 驟：
[0017] (a)將前列地爾、注射用油、親油型乳化劑以及穩定劑形成油相；
[0018] (b)將注射用等張劑溶解于水中形成水相；
[0019] (c)將所得油相和水相以單獨同時進料的方式混合，同時剪切得到前列地爾注射 液。
[0020] 在本發明的一個優選實例中，所述步驟（a)是如下進行的：（1)取磷脂和油酸，加 入大豆油中，加熱剪切溶解；（2)將前列地爾用適量無水乙醇溶解，然后將乙醇溶液加入上 述大豆油中，加熱剪切溶解，作為油相。
[0021] 在本發明的一個優選實例中，所述步驟（b)是如下進行的：將注射用等張劑攪拌 溶解于注射用水中，作為水相。優選地，溶解過程中通入氮氣，以去除水中氧氣。
[0022] 在本發明的一個優選實例中，所述油相和水相的進料流速比為1 :2_1 :10,優選 為1 :3-1 :8,更優選為1 :3-1 :6,最優選為1 :4 ;優選地，所述油相與水相的加入時間比為 1:1~1:2,加入時間應為lOmin~20min ;優選地，所述剪切線速度為28-100m/S，更優 選為30-80m/S，還要優選為30-60m/S ;優選地，剪切時的溫度優選為40-80°C，更優選為 50-60。。。
[0023] 在本發明的一個優選實例中，所述方法還包括均質步驟；優選地，所述均質步驟 是如下進行的：所述的均質壓力為800~1200bar，均質次數為2~4次，均質溫度控制在 40 ~50°C。
[0024] 本發明還有一個方面提供了一種前列地爾注射液，其包括前列地爾、注射用油、親 油型乳化劑、注射用等張劑和穩定劑，其中所述前列地爾注射液含有平均粒徑在100_300nm 之間且D90在150-350nm之間的前列地爾顆粒，所述前列地爾注射液在2-8°C放置12個月 之后的粒徑變化小于等于10%，其中所述前列地爾注射液是本發明所述方法制備的。
【附圖說明】
[0025] 圖1是實施例1所得樣品的粒徑分布。
[0026] 圖2是動態光散射的測定裝置的示意圖。
【具體實施方式】
[0027] 在本發明中，如果沒有特別的說明，百分數（％)或者份都指相對于組合物的重量 百分數或者重量份。
[0028] 在本發明中，如果沒有特別的說明，所涉及的各組分或其優選組分可以相互組合 形成新的技術方案。
[0029] 在本發明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的所有實施方式以及優選實施方 式可以相互組合形成新的技術方案。
[0030] 在本發明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的所有技術特征以及優選特征可 以相互組合形成新的技術方案。
[0031] 在本發明中，如果沒有相反的說明，組合物中各組分的含量之和為100%。
[0032] 在本發明中，如果沒有相反的說明，組合物中各組分的份數之和可以為100重量 份。
[0033] 在本發明中，除非有其他說明，數值范圍"a_b"表示a到b之間的任意實數組合的 縮略表示，其中a和b都是實數。例如數值范圍"0-5"表示本文中已經全部列出了 "0-5" 之間的全部實數，"0-5"只是這些數值組合的縮略表示。
[0034] 在本發明中，除非有其他說明，整數數值范圍"a_b"表示a到b之間的任意整數組 合的縮略表示，其中a和b都是整數。例如整數數值范圍"1-N"表示1、2……N，其中N是 整數。
[0035] 在本發明中，除非有其他說明，"其組合"表示所述各元件的多組分混合物，例如兩 種、三種、四種以及直到最大可能的多組分混合物。
[0036] 如果沒有特別指出，本說明書所用的術語"一種"指"至少一種"。
[0037] 如果沒有特別指出，本發明所述的百分數（包括重量百分數）的基準都是所述組 合物的總重量。
[0038] 本文所公開的"范圍"以下限和上限的形式。可以分別為一個或多個下限，和一個