包含替諾福韋、抗菌劑和任選存在的環吡酮的局部藥物組合物的制作方法
【專利說明】包含替諾福韋、抗菌劑和任選存在的環吡酮的局部藥物組 合物 發明領域
[0001] 本發明涉及包含抗逆轉錄病毒劑與殺菌劑和任選存在的抗真菌劑的局部藥物組 合物，其特別是用作避孕藥。本發明還公開制備所述局部藥物組合物的方法，以及所述組合 物的某些用途。
【背景技術】
[0002] 口服避孕藥是可逆避孕的最普遍形式。育齡女性中大約30%當前使用口服避孕 藥，并且所有女性中80%在其生育年齡期間有時會使用口服避孕藥。口服避孕藥既提供高 度的避孕功效，又提供一系列非避孕健康益處，例如減少經期痙攣，預防卵巢癌和子宮內膜 癌、異位懷孕和盆腔炎癥性疾病。據估計，每1〇〇, 〇〇〇個口服避孕藥使用者中有1614個使 用者當前因口服避孕藥的預防效果而避免了住院。該方法也具有優異的安全性，反映在構 成組分（雌激素和孕激素）穩步下降。
[0003] 然而，口服避孕藥需要使用屏障方法來預防增加由念珠菌屬引起的陰道炎的患病 率的性傳播疾病，需要長期使用而不管性交的頻率，相對昂貴，降低性欲，當使用者暴露在 陽光下時造成不可逆的黃褐斑（斑狀面部色素沉著），并且還導致輕微的異常，例如甲狀腺 素水平升高。
[0004] 除了口服避孕藥以外，還可以采用從物理方法到化學方法，甚至手術方法的各種 其他避孕方式。男用和女用避孕套、隔膜、宮內避孕器、結扎輸精管、結扎輸卵管是少數此類 方法。
[0005] 此外，獲得性免疫缺陷病毒（AIDS)是最有威脅和致命的疾病之一，并且現在已被 認為是流行性的。它由人類免疫缺陷病毒（HIV)引起，該病毒可以各種方式轉移或感染，但 主要方式是通過無保護的性交和輸血。
[0006] 避孕是用于預防懷孕的方法，但它同樣適合通過預防傳播預防性傳播疾病（STD) (主要是AIDS)的目的。
[0007] 陰道感染（陰道炎）常見，并且由念珠菌（酵母菌感染）、衣原體（性傳播疾病、加 德納菌或淋病引起。大多數陰道感染可分為：酵母菌感染、毛滴蟲病或細菌性陰道病。這些 感染的癥狀可包括發紅、腫脹、刺激、瘙癢以及異常的分泌物或氣味。
[0008] 此類陰道感染通常可使用抗真菌片劑或乳膏來治療。
[0009] 然而，上述方法中沒有一種方法充分地保證預防HIV傳播，并且始終有極小的機 會感染AIDS。某些藥物部分例如抗逆轉錄病毒劑或抗真菌劑（Drug-InducedReactivation ofApoptosisAbrogatesHIV-1Infection,HartmutM.Hanauske-Abel等人，PL0SONE， 2013年9月，第8卷，第9期，e74414)能夠通過阻斷HIV的復制過程限制HIV的產生。這 又使得病毒濃度穩步下降。
[0010] 替諾福韋是一種此類藥物部分，并且以其前藥形式富馬酸替諾福韋二吡呋酯（或 PMPA)用作抗逆轉錄病毒劑，其是核苷酸類似物逆轉錄酶抑制劑。已知替諾福韋阻斷在病 毒產生中必不可少的逆轉錄酶，由此阻止病毒細胞的復制，從而遏制病毒。它在化學上稱為 ({[(2R)-l-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基）丙-2-基]氧基}甲基）膦酸，并且其化學結構如 下。
[0011]
[0012] 替諾福韋可作為呈片劑和口服粉劑的形式的Viread?]商購。Trnvada?是作 為片劑的替諾福韋與恩曲他濱的組合，并且Atripla'是作為片劑的替諾福韋與恩曲他 濱和依法韋倫的組合。根據病癥的嚴重程度，這些制劑中的替諾福韋的推薦每日劑量在 150mg_300mg的范圍內。
[0013] 環吡酮是廣譜抗真菌劑，并且在化學上稱為6-環己基-1-羥基-4-甲 基-2 (1H)-吡啶酮，2-氨基乙醇鹽。
[0014]
[0015] 環吡酮是羥基吡啶酮抗真菌劑，其通過多價陽離子（Fe3+或Al3+)的螯合起作用，從 而導致在真菌細胞內負責過氧化物降解的金屬依賴性酶的抑制。
[0016] EP1773296公開了包含用作抗逆轉錄病毒劑的替諾福韋的陰道凝膠制劑。
[0017]"Invaginalfluid,bacteriaassociatedwithbacterialvaginosis canbesuppressedwithlacticacidbutnothydrogenperoxide'，，DierdreE 0'Hanlon,ThomasRMoench和RichardACone,BMCInfectiousDiseases2011,11:200 公開了使用乳酸對抗細菌性陰道病。
[0018] "GelsasvaginaldrugdeliverysystemsReviewArticle'，，International JournalofPharmaceutics，第 318 卷，第 1-2 期，2006 年 8 月 2 日，第 1-14 頁，J.das Neves,M.F.Bahia
[0019] US20050037033公開了用于預防性傳播感染和/或常見的陰道感染的傳播或用于 治療性傳播感染和/或常見的陰道感染的包含環吡酮胺的殺微生物組合物。
[0020]W09602226公開了包含1-羥基-2-吡啶酮（例如環吡酮或羥甲辛吡酮）和作為抗 真菌劑活性增強劑的克羅米通的組合的藥物組合物。
[0021] W09717075公開了用于治療由卵形糠秕孢子菌誘導的皮膚疾病的環吡酮或環吡酮 胺和表面活性劑的局部可發泡藥物組合物。
[0022] Reformulatedtenofovirgelforuseasadualcompartment microbicide,CharleneS.Dezzutti等人，JAntimicrobChemotherapy, 1-4, 2012。
[0023] InVitroandExVivoTestingofTenofovirShowsItIsEffectiveAsan HIV-lMicrobicide,LisaC.Rohan等人，PLoS0NE，2010 年 2 月，第 5 卷，第 2 期，e9310。
[0024] 現有技術公開了在陰道凝膠制劑中用于抗逆轉錄病毒用途的替諾福韋。在另一現 有技術中還公開了用于治療細菌性陰道病的乳酸。還有現有技術公開了用于治療真菌感染 的環吡酮制劑。
[0025] 然而，應注意的是，沒有現有技術公開了替諾福韋、乳酸和環吡酮的組合。而且，任 何現有技術也都沒有公開這種組合的用途，特別是作為避孕藥。
[0026] 我們已認識到需要用于治療上述類型的病毒和細菌感染的改進的組合物。我們也 認識到需要促進或提供避孕的改進的方法。
[0027] 發明目的
[0028] 本發明的目的是提供包含替諾福韋、至少一種或多種抗菌劑和任選存在的環吡酮 的局部藥物組合物。
[0029] 本發明的另一個目的是提供包含替諾福韋、至少一種或多種抗菌劑和任選存在的 環吡酮的組合以及任選存在的一種或多種藥學上可接受的賦形劑的局部藥物組合物。
[0030] 本發明的再一個目的是提供用于陰道施用的包含替諾福韋、至少一種或多種抗菌 劑和任選存在的環吡酮以及任選存在的一種或多種藥學上可接受的賦形劑的局部藥物組 合物。
[0031] 本發明的另一個目的是提供確保高功效的包含替諾福韋、至少一種或多種抗菌劑 和任選存在的環吡酮的局部藥物組合物。
[0032] 本發明的另一個目的是提供包含替諾福韋、至少一種或多種抗菌劑和任選存在的 環吡酮的穩定的局部藥物組合物。
[0033] 本發明的另一個目的是提供用于制備包含替諾福韋、至少一種或多種抗菌劑和任 選存在的環吡酮的局部藥物組合物的方法。
[0034] 本發明的另一個目的是提供通過施用包含替諾福韋、至少一種或多種抗菌劑和任 選存在的環吡酮的局部藥物組合物避孕的方法。
[0035] 本發明的另一個目的是提供通過施用包含替諾福韋、至少一種或多種抗菌劑和任 選存在的環吡酮的局部藥物組合物促進避孕、預防逆轉錄病毒感染的傳播和治療細菌性陰 道病的方法。
[0036] 本發明的另一個目的是提供包含替諾福韋、至少一種或多種抗菌劑和任選存在的 環吡酮的局部藥物組合物作為避孕藥的用途。
[0037] 本發明的另一個目的是提供包含替諾福韋、至少一種或多種抗菌劑和任選存在的 環吡酮的局部藥物組合物用于促進避孕、預防逆轉錄病毒感染的傳播和治療細菌性陰道病 的用途。
【發明內容】
[0038] 根據本發明的一個方面，提供包含替諾福韋、至少一種抗菌劑和任選存在的環吡 酮的局部藥物組合物。
[0039] 優選地，所述組合物還包含環吡酮。
[0040]替諾福韋、所述至少一種抗菌劑和環吡酮可以呈藥學上可接受的衍生物的形式， 包括例如藥學上可接受的鹽、溶劑合物、絡合物、水合物、脫水物、異構體、酯、互變異構體、 對映異