Tlr3抑制劑在制備治療可卡因成癮的藥物中的用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及TLR3抑制劑在制備治療可卡因成癮的藥物中的用途。
【背景技術】
[0002] 可卡因（Cocaine)又稱古柯堿，化學名為苯甲酰甲基芽子堿（methyl benzoylecgonine)，一般呈白色晶體狀，無臭，味苦而麻，其最早用于局部麻醉和治療哮 喘，是最強的天然中樞興奮劑，因其對中樞神經系統的興奮作用而導致濫用，1985年起成為 世界性主要毒品之一。
[0003] 可卡因成癮，是一種慢性復發性腦部疾病，屬于藥物依賴（drugdependence)類疾 病，可卡因成癮會引起大腦結構和功能的可塑性變化，相關腦區包括伏隔核、紋狀體、前額 皮質、海馬和腹側被蓋區，健康也受到多方面的危害，包括精神頹廢、人格缺損、心智功能紊 亂、并發相應的感染合并癥以及吸毒者不顧一切地尋求和使用毒品而誘發各種違法犯罪活 動。
[0004] 可卡因成癮的主要特點表現為即使患者在知曉用藥的嚴重后果后，依然強迫性索 取和使用以滿足欲望、對藥物的尋覓和索取失去控制、對事物失去興趣、成癮記憶十分深 亥IJ，即使經過戒斷治療若干年后，接觸與成癮有關的刺激（如毒友、與過去用藥有關的環境 等）都可能誘發復吸。
[0005] 鑒于可卡因成癮危害甚大，找到合適的治療靶點和藥物，治療可卡因成癮迫在眉 睫。
【發明內容】
[0006] 為了解決上述問題，本發明提供了一類治療可卡因成癮的藥物。
[0007]TLR3:Toll樣受體 3。
[0008]TLR3抑制劑：抑制Toll樣受體3的活性或者表達的物質。
[0009] 本發明首先提供了TLR3抑制劑在制備治療可卡因成癮的藥物中的用途。
[0010] 優選地，所述治療可卡因成癮的藥物是降低ρΙΚΒα和NF-kB表達水平的藥物。
[0011] 優選地，所述TLR3抑制劑為化合物I，其結構式如下：
名稱為（R)-2-(3-Chloro_6-fluorobenzo[b]thiophene-2-carboxamido)-3-phenylp ropanoicacid〇
[0013] 本發明還提供了一種治療可卡因成癮的藥物，它是以TLR3抑制劑為活性成分，加 上藥學上可接受的輔料或者輔助性成分制備而成的制劑。
[0014] 優選地，所述治療可卡因成癮的藥物是降低ρΙΚΒα和NF-kB表達水平的藥物。
[0015]優選地，所述TLR3抑制劑為化合物I，其結構式如下：
[0016]
[0017] 優選地，所述制劑是注射制劑。
[0018] TLR3抑制劑可以有效減弱對可卡因的依賴和渴求，減弱可卡因誘導的行為敏化效 應，能夠治療可卡因成癮，臨床應用前景良好。
[0019] 以下通過實施例形式的【具體實施方式】，對本發明的上述內容作進一步的詳細說 明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實施例。凡基于本發明權利要 求書記載的內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。
【附圖說明】
[0020] 圖 1pReceiver_Lv201 載體圖
[0021] 圖2小鼠條件性位置偏好箱
[0022] 圖3自主給藥系統。
[0023] 圖4自發活動裝置。
[0024] 圖5伏隔核解剖圖譜
[0025] 圖6不同劑量可卡因的條件性位置偏好效應。*p〈0. 05,與對照組比較有統計學差 異。20mg/kg:可卡因 20mg組；10mg/kg:可卡因 10mg組；3mg/kg:可卡因 3mg/kg組；Sa:生 理鹽水對照組
[0026] 圖7TLR3基因敲除小鼠、MyD88基因敲除小鼠的可卡因CPP行為學效應。可卡因 (20mg/kg)給予不同基因型小鼠CPP效應圖。*p〈0. 05,與對照組比較有統計學差異。WT: 野生型小鼠組；TLR3K0 :TLR3基因敲除小鼠組；MyD88K0 :MyD88K0基因敲除小鼠組。
[0027] 圖8TLR3基因敲除小鼠、MyD88基因敲除小鼠的可卡因CPP行為學效應。可卡因 (10mg/kg)給予不同基因型小鼠CPP效應圖圖。*p〈0. 05,與對照組比較有統計學差異。WT: 野生型小鼠組；TLR3K0 :TLR3基因敲除小鼠組；MyD88K0 :MyD88基因敲除小鼠組。
[0028] 圖9TLR3基因敲除小鼠、MyD88基因敲除小鼠的可卡因CPP行為學效應。可卡因 (3mg/kg)給予不同基因型小鼠CPP效應圖。*p〈0.05,與對照組比較有統計學差異。WT:野 生型小鼠組；TLR3K0 :TLR3基因敲除小鼠組；MyD88K0 :MyD88基因敲除小鼠組。
[0029] 圖10TLR3基因敲除小鼠和野生型小鼠自發活動。可卡因（20mg/kg)分別給予野 生型（WT)組和TLR3K0組，給藥后9個時間點自發活動量與自身基線比值。*p〈0.05,與對 照組比較有統計學差異。TLR3K0 :TLR3基因敲除小鼠組；WT:野生型小鼠組。
[0030] 圖11TLR3基因敲除小鼠和野生型小鼠自發活動。可卡因（lOmg/kg)分別給予野 生型（WT)組和TLR3K0組，給藥后9個時間點自發活動量與自身基線比值。*p〈0.05,與對 照組比較有統計學差異。TLR3K0 :TLR3基因敲除小鼠組；WT:野生型小鼠組。
[0031] 圖12TLR3基因敲除小鼠和野生型小鼠自發活動。可卡因（3mg/kg)分別給予野 生型（WT)組和TLR3K0組，給藥后9個時間點自發活動量與自身基線比值。*p〈0.05,與對 照組比較有統計學差異。TLR3K0 :TLR3基因敲除小鼠組；WT:野生型小鼠組。
[0032] 圖13TLR3基因敲除小鼠和野生型小鼠自主給藥可卡因鼻觸次數比較圖。 *p〈0. 05,與對照組比較有統計學差異。TLR3K0-C0Active:TLR3基因敲除小鼠可卡因有效 鼻觸次數；TLR3K0-C0inactive:TLR3基因敲除小鼠可卡因無效鼻觸次數；WT-COActive: 野生型小鼠可卡因有效鼻觸次數；WT-COinactive:野生型小鼠可卡因無效鼻觸次數。
[0033] 圖14TLR3基因敲除小鼠和野生型小鼠自主給藥生理鹽水鼻觸次數。*p〈0. 05， 與對照組比較有統計學差異。TLR3K0-SalineActive:TLR3基因敲除小鼠生理鹽水有效鼻 觸次數；TLR3K0-SalineInactive:TLR3基因敲除小鼠生理鹽水無效鼻觸次數；WT-Saline Active:野生型小鼠生理鹽水有效鼻觸次數；WT-SalineInactive:野生型小鼠生理鹽水 無效鼻觸次數。
[0034] 圖15TLR3基因敲除小鼠和野生型小鼠自主給藥可卡因攝入量比較圖。*p〈0. 05， 與對照組比較有統計學差異。TLR3K0 :TLR3基因敲除小鼠組；WT:野生型小鼠組。
[0035] 圖16伏隔核定位注射慢病毒載體圖
[0036] 圖17TLR3基因敲除小鼠腦內注射TLR3表達慢病毒載體恢復可卡因條件性位置 偏好效應。*p〈〇. 05,與對照組比較有統計學差異。LV-TLR3+C0 :TLR3慢病毒載體可卡因 組；LV-Mock+CO:TLR3慢病毒對照可卡因組；LV-TLR3+Sa:TLR3慢病毒載體生理鹽水組； LV-Mock+Sa:TLR3慢病毒載體可卡因組。
[0037] 圖18TLR3基因敲除小鼠腦內注射TLR3表達慢病毒載體可卡因自發活動（活 動距離）。*p〈〇. 05,與對照組比較有統計學差異。LV-TLR3+C0 :TLR3慢病毒載體可卡因 組；LV-Mock+CO:TLR3慢病毒對照可卡因組；LV-TLR3+SA:TLR3慢病毒載體生理鹽水組； LV-Mock+SA:TLR3慢病毒載體可卡因組。
[0038] 圖19TLR3基因敲除小鼠腦內注射TLR3表達慢病毒載體增強可卡因行為敏化效 應（與基線比值）。*P〈〇. 05,與對照組比較有統計學差異。LV-TLR3+C0 :TLR3慢病毒載體 可卡因組；LV-Mock+CO:TLR3慢病毒對照可卡因組；LV-TLR3+SA:TLR3慢病毒載體生理鹽 水組；LV-Mock+SA:TLR3慢病毒載體可卡因組。
[0039] 圖20C57小鼠伏隔核定位注射TLR3抑制劑抑制可卡因條件性位置偏好效應。 p〈0. 05,與對照組比較有統計學差異。DMS0+C0 :溶劑對照可卡因組；Inhibitor+C0 :TLR3抑 制劑可卡因組；DMS0+C0 :溶劑對照生理鹽水組；Inhibitor+C0 :TLR3抑制劑生理鹽水組。
[0040] 圖21C57小鼠伏隔核定位注射TLR3抑制劑減弱可卡因自發活動（移動距離）。 *p〈0. 05,與對照組比較有統計學差異。（DMS0+C0 :溶劑對照可卡因組；Inhibitor+C0 :抑制 劑可卡因組；DMS0+C0 :溶劑對照生理鹽水組；Inhibitor+C0 :抑制劑生理鹽水組）
[0041] 圖22C57小鼠伏隔核定位注射TLR3抑制劑減弱可卡因行為敏化效應（與基線比 值）。*p〈0. 05,與對照組比較有統計學差異。DMS0+C0 :溶劑對照可卡因組；Inhibitor+C0 : 抑制劑可卡因組；DMS0+C0 :溶劑對照生理鹽水組；Inhibitor+C0 :抑制劑生理鹽水組。
[0042] 圖23 C57小鼠可卡因多次給藥后伏隔核內ΙΚΚβ表達上調。A:Western blot結 果；B:I0D分析統計圖。*p〈0. 05,與對照組比較有統計學差異。Cocaine :可卡因組；Saline : 生理鹽水組。
[0043] 圖24 C57小鼠可卡因多次給藥后伏隔核內plkBa表達上調。A:Western blot結 果；B:I0D分析統計圖。*p〈0. 05,與對照組比較有統計學差異。Cocaine :可卡因組；Saline : 生理鹽水組。
[0044] 圖25 C57小鼠可卡因多次給藥后伏隔核胞漿NF-κΒ表達。A:Western blot結 果；B:I0D分析統計圖。*p〈0. 05,與對照組比較有統計學差異。Cocaine :可卡因組；Saline : 生理鹽水組。
[0045] 圖26 C57小鼠可卡因多次給藥后伏隔核內NF-κΒ表達。A:Western blot結果； B:I0D分析統計圖。*p〈0. 05,與對照組比較有統計學差異。Cocaine :可卡因組；Saline :生 理鹽水組。