長效的可注射的莫昔克丁配制劑和新的莫昔克丁晶型的制作方法
【專利說明】長效的可注射的莫昔克丁配制劑和新的莫昔克丁晶型
[0001] 本申請是母案為中國發明專利申請201280067425. 3的分案申請。
[0002] 與有關申請的交叉引用
[0003] 本申請要求于2011年12月2日提交的U. S.臨時申請號61/566, 336的益處，和 通過援引并入本文。 發明領域
[0004] 本發明涉及莫昔克丁的新的抗寄生物多晶型和溶劑化物（假多晶型），以及產生 其的方法。新的莫昔克丁形式可以用于口服、腸胃外或局部的獸醫學配制劑，其用于處理、 控制和預防哺乳動物、鳥類或魚類，比如馬和家居伴侶動物中的內源和外源寄生物感染/ 侵襲。本發明還涉及這些形式在新的殺寄生物莫昔克丁聚合物配制劑中的用途，其可以給 予至動物，包括狗和貓，進行內源寄生物包括犬惡絲蟲的長效控制。本發明也涉及控制有益 試劑從配制劑釋放的方法和用配制劑來將有益試劑給予至動物的方法。
[0005] 發明背景
[0006] 動物和人類罹患內寄生物感染包括例如蠕蟲病，其最頻繁地由一類描述為線 蟲或蠕蟲的寄生蟲引起。這些寄生物導致豬，綿羊，馬，和牛以及家禽中的嚴重經濟損 失。動物和人類胃腸道中存在的其它寄生物包括鉤口線蟲屬（Ancylostoma)，板口線蟲屬 (Necator)，蛔蟲屬（Ascaris)，類圓線蟲屬（Strongyloides)，毛線蟲屬（Trichinella)，毛 細線蟲屬（Capillaria)，弓蛔蟲屬（Toxocara)，弓蛔線蟲屬（Toxascaris)，鞭蟲屬，蟯蟲屬 (Enterobius)和血液或其它組織和器官存在的寄生物比如絲蟲和類圓線蟲屬，弓蛔蟲屬 (Toxocara)和毛線蟲屬（Trichinella)的腸外階段。
[0007] 出于生物利用度、效力或給藥舒適度考慮，許多有益試劑優選經腸胃外給予。由于 接受者一生中能接受數種劑型，關鍵的是所述劑型幾乎不余留或不余留不希望的殘余物。 生物可蝕解的聚合物劑型理想地適用于這些應用，和提供單一劑型的藥物遞送可以在延長 的時間段有效地處理病害狀態的額外優勢。
[0008] 已知的生物可蝕解聚合物受控釋放裝置能夠一般地歸類為包囊裝置或基質裝置。 在包囊裝置中，有益試劑（例如藥物）被控制有益試劑釋放的聚合物層圍繞。然而在基質裝 置中，有益試劑溶解或懸浮在聚合物基質中并通過基質擴散，或者隨著基質的溶解、崩解、 分解或侵蝕而釋放。
[0009] 采用基質裝置，有益試劑能夠通過物理捕集或化學結合至基質而摻入基質。在暴 露于使用的生物學環境中時，聚合物基質溶解、崩解、分解或侵蝕（也即降解）從而釋放有 益試劑。需要大量實驗勞動來"微調"聚合物/有益試劑配制劑以使其可以穩定和以所希 望的速率釋放。
[0010] 慮及寄生物侵染的處理和預防時，特別重要類別的有益試劑是大環內酯，其可以 用于處理哺乳動物和鳥類中的內源和外源寄生物感染。屬于該類的化合物包括阿維菌素類 (avermectins)和密比霉素類（milbemycins)。這些化合物是對寬范圍內部和外部寄生物 有效的抗寄生物劑。阿維菌素類和密比霉素類都具有相同的16-元大環內酯環；然而，密比 霉素類不具有內酯環13-位上的二糖取代基。除了處理寄生物昆蟲之外，阿維菌素類和密 比霉素類還用來處理溫血動物中的內源寄生物例如線蟲感染。
[0011] 阿維菌素類可以分離自除蟲鏈霉菌（Streptomyces avermitilis)及其衍 生物的產阿維菌素菌株的發酵肉湯。阿維菌素類的生產、分離和結構確定記載于 Albers-Schonberg, et. al, J. Am. Chem. Soc. 1981，103, 4216-4221 和所引參考文獻中。該培 養物的形態學特征描述于U. S.專利號4, 310, 519,通過援引將其并入本文。
[0012] 密比霉素類是阿維菌素類的配糖基衍生物，比如描述于例如U.S.專利號 4, 144, 352 ;4, 791，134 ;和6, 653, 342中的那些。該類別中特別重要的驅蟲劑包括莫昔 克丁，如例如 U. S.專利號 7, 348, 417 ;US4900753 ;US4988824 ;US5106994 ;US7645863 ; 和4,916，154(及其所引參考文獻）中的描述。對于密比霉素類，尤其可以參考 Vercruysse,J.and Rew, R. S. , editors,Macrocyclic Lactones in Antiparasitic Therapy,CABI International 2002 ；Campbell, William C. , editor, Ivermectin and Abamectin, Springer-Verlag,1989 ；Davies H. G. et al. ,1986,"Avermectins and Milbemycins"，Nat. Prod. Rep. , 3, 87-121, Mrozik H. et al. , 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett. ,24, 5333-5336,U.S.專利 號 4, 134, 973和EP 0 677 054。如許多參考文獻中所證實，無定形莫昔克丁是本領域熟知的， 但是其它固體形式、包括結晶的多晶型和溶劑化物/水合物（假多晶型）并未被描述。
[0013] US 6, 162, 820(Merial)公開氟蟲腈和依維菌素（一種阿維菌素（avermectin))的 長效組合。
[0014] US 6, 733, 767 (Merck)公開用于依立諾克丁的受控釋放的液體聚合物組合物，基 本上由活性成分、PLGA和溶劑混合物組成。組合物在注射入動物中時形成貯庫制劑。
[0015] US 6, 797, 701 (Pfizer)公開阿維菌素（avermectin) 13-單糖5-Η虧配制劑，其基本 上由活性成分和二醇醚組成。
[0016] US 7, 326, 428 (Rutgers大學）公開（背景部分）包囊在PLGA (50:50)微球中的依 維菌素。該試劑在體內的隨后的脈沖釋放顯示取決于聚合物基質的降解速率。
[0017] US 2004/0241204 (Martinod等人）公開持續釋放小型植入物或丸劑可以組合提 供優選1至4周具有活性的依維菌素血液水平。公開了一系列適宜聚合物，包括PLGA、聚氨 基酸、PGS 和 Biopol。
[0018] 依維菌素也成功地與PLGA相組合，產生用于狗中的生物可降解的藥物遞送基質 (Clark et al·，AJVR 2004) 〇
[0019] ProHeart 6 (Pfizer的持續釋放莫昔克丁產品）提供莫昔克丁無菌微球，然而，該 產品在2004年9月3日由于包括死亡的不良事件被召回，從而展示了制備能夠在長時間段 安全遞送有益試劑特別是莫昔克丁的配制劑的顯著挑戰。
[0020] 鑒于上述參考文獻，存在大環內酯〃微球（microsphere) 〃配制劑以及〃液體聚合 物貯庫制劑-類型"配制劑的數種實例，但在該申請提交時發明人并不知曉任何聚合物莫 昔克丁固體植入物劑型。
[0021] 全部這些文獻及其所引參考文獻，以及本文引用的參考文獻，都通過援引并且并 入。
[0022] 雖然抗寄生物研究存在優異進展，但是越來越多的獸醫學寄生物抗性的報告仍然 導致顧慮（Parasitology 2005, 131，S179-190)。涉及對糞便降解必需的糞棲昆蟲潛在不良 作用的其它顧慮被殺內外寄生物劑（endectocide)所提高。從而，在獸醫學藥物中一直需 要新的殺內外寄生物劑和驅蟲劑處理。本發明的目的是提供新的殺內外寄生物劑和驅蟲劑 化合物和配制劑，以及使用所述化合物的處理方法。如本文所描述，本發明是令人驚訝、出 乎意料且非顯而易見的。
[0023] 將本文引用或參考的全部文獻（"本文所引文獻"），和本文所引文獻中引用或參 考的全部文獻，以及本文或通過援引加入本文中的任意文獻中提及的任意產品的任意生產 商指南、說明書、產品說明書和產品說明頁，通過援引并入本文，并且可以用于實施本發明。
[0024] 對本申請中任意文獻的引用或指明并非承認該文獻是本發明的現有技術。 發明概要
[0025] 本發明尤其提供莫昔克丁的新晶型，其有效地對抗侵染溫血動物包括人類的內源 和外源寄生物。從而，本發明的目的是描述所述新的固體形式。
[0026] 在又一方面，本發明涉及藥物和/或獸醫學組合物和制備和使用莫昔克丁的備擇 形式的方法。在一個方面，莫昔克丁多晶型具有約210°C的熔點。
[0027] 在又一方面，本發明也提供從無定形莫昔克丁制備[莫昔克丁 ?丁醇J，[莫昔克 丁 · IPAJ，和[莫昔克丁 ?乙醇J溶劑化物的方法。在又一方面，本發明涉及制備莫昔克 丁多晶型的方法，包括例如但不僅是下述的一般步驟:A)將[莫昔克丁 ·1. 5 丁醇]溶劑化 物快速地去溶劑化；或Β)在特定的溫度和時間條件下加熱無定形莫昔克丁。
[0028] 本發明的第二目的是提供長效的含莫昔克丁的聚合物配制劑，其有效地預防內源 寄生物包括犬惡絲蟲對動物的侵染，持續至少數月，和多至6個月或更長。本發明也公開 用于制備長效的聚合物配制劑的方法。在一種實施方式中，在適當的溶劑例如二氯甲烷中 制備莫昔克丁、任選地抗氧化劑（包括ΒΗΤ)，和聚d丙交酯-乙交酯（約75:25L:G至約 25:75L:G)的溶液，和噴霧干燥，隨后在約118°C擠出。在一種實施方式中，從所得聚合物絲 條切割出可植入丸劑。
[0029] 本發明的第三目的是提供處理動物的寄生物感染的方法，其包括用有效的抗寄生 物和驅蟲量的新描述的莫昔克丁形式或其長效的聚合物配制劑或組合來處理受感染的動 物。
[0030] 應注意的是，本發明并不意圖在本發明范圍內涵蓋符合USPT0(35U. S. C. 112,第一 段）或EP0(EPC第83條）的書面說明和實施要求的任意預先公開的化合物、產品、制備所 述產品的方法或使用所述產品的方法，因此申請人保留權利并由此公開對任意預先描述的 產品、制備所述產品的方法或使用所述產品的方法的放棄權利聲明。因此，本發明意圖是不 明確地涵蓋現有技術明確公開或現有技術破壞其新穎性的化合物、產品、制備產品或化合 物的方法或者使用產品或化合物的方法，所述現有技術包括但不限于本文提及的任意現有 技術；并且申請人明確地保留在任意權利要求中引入對任意在先公開的化合物、產品、制備 產品的方法或使用產品的方法的具體放棄的權利。特別地，本發明化合物并不期望涵蓋阿 維菌素（avermectin)/密比霉素（milbemycin)或預先公開的阿維菌素（avermectin)/密 比霉素（milbemycin)的衍生物。
[0031] 這些和其它實施方式由下述詳述部分公開或闡明并被其涵蓋。
【附圖說明】
[0032] 下述詳述通過實例提供，但并不期望將本發明僅限制于所描述的特定實施方式， 其可以與附圖結合得到最佳理解，其中：
[0033] 圖1描述流程圖，其概括所公開的莫昔克丁晶型及其相互轉化；
[0034] 圖2A描述莫昔克丁（批號S090601，無定形形式）的DSC ;
[0035] 圖2B描述莫昔克丁（批號S080701，無定形形式）的DSC ;
[0036] 圖3描述莫昔克丁（批號S090601，無定形形式）的PRXD ;
[0037] 圖4描述莫昔克丁（批號S090601)的加熱-冷卻-加熱（20-193-20-250°C ) DSC 循環；
[0038] 圖5描述莫昔克丁（批號S090601)的加熱-冷卻-加熱（20-198-20-250°C ) DSC 循環；
[0039] 圖6描述莫昔克丁（批號S090601)的加熱-冷卻-加熱（20-220-20-250°C ) DSC 循環；
[0040] 圖7描述莫昔克丁（批號S090601)的MDSC曲線；
[0041] 圖8描述在190°C加熱之后（批號S090601)莫昔克丁（目前的形式A)的X射線 粉末衍射圖譜（PXRD);
[0042] 圖9描述莫昔克丁的IR譜圖（頂部：無定形莫昔克丁，批號S090601 ;底部：熱轉 化的結晶莫昔克丁，形式A);
[0043] 圖10描述莫昔克丁的拉曼譜圖（黑色：無定形莫昔克丁，批號S090601 ;灰色：熱 轉化的結晶莫昔克丁）；
[0044] 圖11展示熱階段莫昔克丁（批號S090601)的微觀圖像；
[0045] 圖12是自MeOH重結晶的吳昔克丁晶體（吳昔克丁 (MeOH)J^圖像；
[0046] 圖13展示空氣干燥的莫昔克丁 /MeOH晶體（莫昔克丁 ·（MeOH)，的PXRD ;
[0047] 圖14是空氣干燥的莫昔克丁 /MeOH晶體的TGA ;
[0048] 圖15是空氣干燥的莫昔克丁 /MeOH晶體的DSC ;
[0049] 圖16展示（批號S090601)從EtOH重結晶所形成的莫昔克丁晶體（無定形形式） 的圖像；
[0050] 圖17展示空氣干燥的莫昔克丁 /EtOH晶體（莫昔克丁 ·（EtOH) x)的PXRD ;
[0051] 圖18展示空氣干燥的莫昔克丁 /EtOH晶體的TGA ;
[0052] 圖19展示空氣干燥的莫昔克丁 /EtOH晶體的DSC ;
[0053] 圖20展示真空干燥莫昔克丁 /EtOH晶體的DSC ;
[0054] 圖21展示在95°C真空干燥之后莫昔克丁 /EtOH晶體的PXRD ;
[0055] 圖22展示莫昔克丁 /EtOH的分子結構，顯示其成氫鍵連接；
[0056] 圖23展示堆積圖解，顯示其沿[100]方向的多孔的通道；
[0057] 圖24展示（批號S090601)(無定形）從IPA重結晶獲得的莫昔克丁晶體（莫昔 克丁 ·（iPr0H)x)的圖像；
[0058] 圖25展示空氣干燥的莫昔克丁 /IPA晶體（莫昔克丁 ·（iPr0H)x)的PXRD ;
[0059] 圖26展示從IPA重結晶的莫昔克丁晶體（批號070201)的圖像；
[0060] 圖27展示空氣干燥的莫昔克丁 /IPA晶體的TGA ;
[0061] 圖28展示空氣干燥的莫昔克丁 /IPA晶體的DSC ;
[0062] 圖29展示真空干燥的莫昔克丁 /IPA晶體的DSC ;
[0063] 圖30展示從正丁醇重結晶的莫昔克丁晶體（莫昔克丁 ·（正-BuOH)x)的圖像；
[0064] 圖31展示空氣干燥的莫昔克丁 /正丁醇晶體（莫昔克丁 ·（正-BuOH)x)的PXRD ;
[0065] 圖32展示空氣干燥的莫昔克丁 /正丁醇晶體的TGA ;
[0066] 圖33展示空氣干燥的莫昔克丁 /正丁醇晶體的DSC ;
[0067] 圖34展示在60°C真空干燥的莫昔克丁 /正丁醇晶體的DSC ;
[0068] 圖35展示在65°C真空干燥之后莫昔克丁 /正丁醇晶體的PXRD ;
[0069] 圖36展示在RT真空干燥的莫昔克丁 /正丁醇晶體（莫昔克丁 ·（正-BuOH)x)的 DSC ；
[0070] 圖37展示從甲基環己烷重結晶的莫昔克丁晶體（莫昔克丁 ·（MCH)X)的圖像；
[0071] 圖38展示空氣干燥的莫昔克丁 /MCH晶體（莫昔克丁 ·（MCH)X)的PXRD ;
[0072] 圖39展示空氣干燥的莫昔克丁 /MCH晶體的TGA ;
[0073] 圖40展示空氣干燥的莫昔克丁 /MCH晶體的DSC ;
[0074] 圖41展示空氣干燥的莫昔克丁 /MCH、莫昔克丁 /MeOH和熱轉化的莫昔克丁的 PXRD的重疊；
[0075] 圖42描述根據本發明的聚合物植入物；
[0076] 圖43描述2種不同聚合物植入物的熱流DSC ;
[0077] 圖44展示含有無定形莫昔克丁的長效配制劑（批號438-148)的體外釋放， 75:25DLG,0. 4iv ；
[0078] 圖45展示含有結晶莫昔克丁（形式A)的長效的配制劑（批號588-17)的體外釋 放，75:25DLG，0. 4iv ;
[0079] 圖46展示植入無定形莫昔克丁長效配制劑的狗的莫昔克丁血漿水平。
[0080] 發明詳述
[0081] 本發明的莫昔克丁（moxidectin)的晶體形式和包含所述晶體形式的組合物高度 有效地處理或預防哺乳動物、魚類和鳥類，尤其是貓、狗、馬、雞、豬、綿羊和牛體內或體表的 寄生物，目的是為這些宿主除去哺乳動物、魚類和鳥類一般會遇到的全部寄生物。
[0082] 本發明的化合物和組合物也對損害農業物質的病蟲害有活性，并且可以有效地用 來處理和保護植物、作物、植物繁殖材料、含木或自木衍生的財物，使其免于有害病蟲害侵 襲。
[0083] 相應地，本發明提供預防和處理在動物體內和體表的寄生物的方法，包括將殺寄 生物有效量的新的莫昔克丁形式給至動物。本發明也提供用于抗擊或控制病蟲害和用于保 護作物、生長中的植物、植物繁殖材料和含木材料或源自木的材料免于病蟲害侵染的方法， 包括將病蟲害、植物、植物繁殖材料，或者植物于其中生長的土壤或水，或含木材料或源自 木的材料與農藥有效量的新的莫昔克丁形式接觸。