從粘合劑提高的藥物遞送的制作方法
【專利說明】從粘合劑提高的藥物遞送
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2013年3月13日提交的美國臨時申請號61/778, 620的權益，其以其 全部通過引用被并入本文。
[0003] 領域
[0004] 本主題涉及釋放一種或多種活性劑的粘合劑組合物。該主題特別涉及含有一種或 多種藥物活性劑的醫藥粘合劑。更具體地，本主題涉及改善活性物從粘合劑組合物的釋放 和釋放特性。
[0005] 背景
[0006] 釋放一種或多種活性劑的粘合劑組合物是已知的。雖然在某些方面令人滿意，但 是一些組合物顯示活性物（一種或多種）釋放速度的不可預測的變化。此外，一些組合物不 是生物相容的，因此不應該與生物的皮膚或組織接觸延長的時期，如例如超過24小時。因 此，存在改善的粘合劑組合物的需要，其顯示可預測的釋放特性，是生物相容的，并且其可 被容易制作和用于許多種不同的應用。
[0007] 概述
[0008] 與先前已知的組合物相關的困難和缺點通過如下的某些組合物、物品和相關的方 法解決。大體上，本主題涉及通過在粘合劑組合物中摻入一種或多種吸收劑而改善藥物或 活性劑遞送、遞送速度、和/或遞送特性。
[0009] -方面，本主題提供釋放或改善釋放至少一種活性劑到生物皮膚上感興趣的區域 的方法。方法包括提供適合沿著生物皮膚放置的物品。該物品限定至少一個面。方法還 包括提供粘合劑組合物，其包括粘合劑組分、〇. 1%至50%的至少一種吸收劑、和0. 1%至 20%的至少一種活性劑。方法還包括將粘合劑組合物放到物品的面上。方法另外包括將物 品施加到生物皮膚上感興趣區域，借此粘合劑組合物指向并覆在感興趣區域上。如本文所 述，在含有活性劑的粘合劑組合物中摻入吸收劑導致活性劑從組合物的釋放和/或釋放特 性改善。
[0010] 另一方面，本主題提供增加至少一種活性劑從包括粘合劑組分和至少一種活性劑 的粘合劑組合物的（i)釋放程度，和（ii)釋放速度中的至少一種的方法。方法包括在粘合 劑組合物中摻入至少一種吸收劑。活性劑的釋放程度和/或速度增加。在本主題的某些方 案中，活性劑從已經包括吸收劑的組合物的釋放程度和/或釋放速度可通過將另外量的吸 收劑摻入到組合物中而增加。
[0011] 另一方面，本主題提供粘合劑組合物，其包括20%至90%的粘合劑、0. 1 %至50% 的至少一種吸收劑、0. 1 %至20%的至少一種活性劑（一種或多種）、0. 1 %至30%的至少一 種結晶抑制劑、和0. 1 %至30%的載體。
[0012] 另一方面，本主題提供粘合劑組合物，其包括30%至80%的熱熔粘合劑、0. 5%至 45%的至少一種吸收劑、0. 5%至10%的至少一種活性劑、0. 5%至20%的至少一種結晶抑 制劑、和0. 5%至20%的至少一種多元醇。
[0013] 再一方面，本主題提供適合附著到生物皮膚并釋放至少一種活性物到皮膚的物 品。該物品限定表面并包括布置在表面的至少部分上的粘合劑組合物。粘合劑組合物包 括20 %至90 %的粘合劑、0. 1 %至50 %的至少一種吸收劑、0. 1 %至20 %的至少一種活性劑 (一種或多種）、〇. 1 %至30%的至少一種結晶抑制劑、和0. 1 %至30%的載體。
[0014] 再一方面，本主題還提供適合附著到生物皮膚并釋放至少一種活性物到皮膚的物 品。該物品限定表面并包括布置在表面的至少部分上的粘合劑組合物。粘合劑組合物包括 30%至80%的熱熔粘合劑、0. 5%至45%的至少一種吸收劑、0. 5%至10%的至少一種活性 劑、0. 5%至20%的至少一種結晶抑制劑、和0. 5%至20%的至少一種多元醇。
[0015] 仍另一方面，本主題提供形成釋放至少一種活性劑的粘合劑組合物的方法。方法 包括提供包括粘合劑和載體的粘合劑組分。方法還包括將〇. 1%至50%的至少一種吸收 劑、0. 1 %至20%的至少一種活性劑、和0. 1 %至30%的至少一種結晶抑制劑摻入到粘合劑 組分中，從而形成釋放至少一種活性劑的粘合劑組合物。
[0016] 如將認識到的，本發明主題能夠有其它和不同的實施方式，并且它的幾個細節能 夠在各個方面修改，而所有都不背離主題。因此，附圖和描述將被認為是示例性的而不是限 制的。
[0017] 附圖簡述
[0018] 圖1是根據本主題的實施方式作為組合物中兩種組分的比的函數的活性劑溶解 度的圖。
[0019] 圖2是來自多種本文更詳細地描述的組合物的活性劑通量的圖，組合物中的幾種 是根據本主題的實施方式。
[0020] 圖3是來自幾種本文更詳細地描述和根據本主題的實施方式的組合物的活性劑 回收的圖。
[0021] 圖4和5是來自幾種本文更詳細地描述和根據本主題的實施方式的組合物的活性 劑洗脫的圖。
[0022] 實施方式的詳細描述
[0023] 在許多應用中，期望將藥物或其它活性劑摻入到粘合劑基體中以組合藥物或有效 成分（一種或多種）的療效與粘合劑的緩沖、水分吸收、和保護性質。本主題涉及將一種或 多種活性劑摻入到粘合劑中，并且特別地摻入到水膠體粘合劑中。如本文所述，已發現粘合 劑組合物中以特定比例摻入一種或多種吸收劑和/或多種吸收劑和/或連同其它劑，改善 一種或多種活性物、活性劑、藥物（drug)、和/或藥品（pharmaceuticals)從粘合劑組合物 的釋放和/或其特性。
[0024] 本主題的幾個方面，周期性地在本文稱作"粘合劑中的藥物"系統，包括但不限于 下面的。活性劑從粘合劑組合物可控地釋放到接收載體如例如鄰近的或下面的組織。活性 劑以穩定的無定形狀態，即，非結晶狀態，存在于粘合劑組合物內。活性劑的結晶可引起活 性劑釋放或藥物遞送速度的不可預測的變化，因此，這樣的不穩定性將被避免。粘合劑組合 物顯示良好的粘合劑性質以便組合物可在皮膚上保持延長的時期，例如24小時或更多。
[0025] 大體上，本主題提供粘合劑、吸收劑、藥物或活性劑、結晶抑制劑（任選地）、和載 體的某些組合以提供提及的方面。產生的粘合劑組合物提供藥物-釋放特征而不損害吸收 或附著性能。活性劑的代表性實例是布洛芬，雖然本主題不限于唯一地與該有效成分一起 使用。而是，如本文所更詳細地描述的，大量活性劑或活性劑的組合可摻入本主題組合物。
[0026] 本主題提供廣泛的粘合劑組合物，其可被制作以從粘合劑組合物可控地釋放一種 或多種活性劑（一種或多種）。下面的表1列出根據本主題的代表性粘合劑組合物和它們 的組分。本文表示的所有的百分數是按重量計的百分數，除非另外指明。
[0027] 表1_粘合劑組合物
[0028]
[0029] 粘合劑（一種或多種）
[0030] 大量粘合劑組分可用于根據本主題的粘合劑組合物。通常，粘合劑或粘合劑組分 是熱熔粘合劑。在某些方面，本主題組合物包括熱熔性壓敏粘合劑。
[0031] 粘合劑基體可基于例如聚異丁烯、丁基橡膠、聚丙烯酸酯、聚氨基甲酸乙酯、硅橡 膠純膠料、天然橡膠、SBR橡膠或聚乙烯醚。可使用熱塑性彈性體如苯乙烯-異戊二烯-苯 乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-乙烯/丙烯-苯乙烯嵌段共聚物，并且這些可需要任選的增粘 劑和增塑劑。彈性體的摻和物或混合物可被更容易利用。
[0032] 特別適合作為本主題的壓敏粘合劑的基材（bases)的是橡膠如線性或放射狀的 A-B-A嵌段共聚物或這些A-B-A嵌段共聚物與簡單的A-B嵌段共聚物的混合物。這些嵌段 共聚物可基于苯乙烯-丁二烯、苯乙烯-異戊二烯、和氫化的苯乙烯-二烯共聚物如苯乙烯 乙烯-丁烯。
[0033] 用于本主題實施的合適的苯乙烯-二烯共聚物的實例是線性苯乙烯/異戊二烯/ 苯乙烯三嵌段共聚物和線性苯乙烯/異戊二烯二嵌段共聚物的摻合物。這樣的材料可作為 KratonD-1161獲自ShellChemical并具有約15%的結合苯乙烯含量和17%的二嵌段含 量。第二個實例是作為KratonD-1117可獲自ShellChemical的線性苯乙烯/異戊二烯 /苯乙烯三嵌段共聚物和線性苯乙烯/異戊二烯二嵌段共聚物的摻合物，其具有約17%的 結合苯乙稀含量和33%的二嵌段含量。
[0034] 合適的氫化的苯乙烯_二烯共聚物的實例是熱塑性彈性體，其包括基于苯乙烯和 乙烯/ 丁烯的澄明線性三嵌段和二嵌段共聚物的摻合物，具有14%質量的結合苯乙稀。這 樣的材料商業上作為KratonG-1657可得自ShellChemical公司。另一個實例是來自 ShellChemical公司的KratonG-1652,其是熱塑性彈性體，由基于苯乙稀和乙稀-丁稀、 S-E/B-S的澄明線性三嵌段共聚物構成，具有按重量計約30%的結合苯乙烯含量。同樣合 適的是這樣的聚合物，其中存在化學飽和的嵌段和化學不飽和的嵌段的組合。例如，由連接 于苯乙烯/乙烯-丁烯/苯乙烯三嵌段共聚物的橡膠中間嵌段（midblock)的兩條聚異戊二 稀鏈組成的分枝共聚物可以是合適的。這樣的材料作為KratonResearchProductRP6919 可得自ShellChemical公司。該材料具有按重量計18%的苯乙烯含量、36%的異戊二烯含 量和46%的乙烯-丁烯含量。同樣，丁二烯和苯乙烯的低苯乙烯合成共聚物，通常稱作SBR 橡膠，可用作固體橡膠。
[0035]同樣特別合適的是丙稀酸壓敏粘合劑，其實例是由SchenectedyChemicals制造 的丙稀酸熱恪粘合劑，并具有標識Durotac401。另一個實例是來自AveryChemicals稱作 Polytex7600的丙稀酸溶劑粘合劑。
[0036] 吸收劑（一種或多種）
[0037] 相似地，大量吸收劑可用于根據本主題的粘合劑組合物。通常，吸收劑包括作為水 分吸收組分的一種或多種親水聚合物，其在水中是可溶解的或者不能溶解但是可膨脹的。 合適的不溶性可膨脹聚合物包括交聯的羧甲基纖維素鈉、結晶的羧甲基纖維素鈉、交聯葡 聚糖和淀粉-丙烯腈接枝共聚物。可膨脹聚合物還可以是所謂的"超吸收劑"材料如淀粉 聚丙烯酸鈉。還可包括其它能水合的聚合物如谷蛋白，和甲基乙烯基醚和馬來酸的聚合物 及其衍生物。合適的水溶性聚合物包括羧甲基纖維素鈉、果膠、明膠、瓜爾膠、豆角膠、膠原、 黃蓍膠、刺梧桐樹膠淀粉、阿拉伯樹膠、海藻酸和其多種鈉和/或鈣鹽。其它的合成吸收劑 如聚乙稀醇、聚乙酸乙稀酯、聚乙稀吡略燒酮（polyvinylpyrollidone)、聚丙稀酸、多羥基 烷丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、高分子量聚乙二醇和聚丙二醇可以是有用的。
[0038] 超吸收劑聚合物（SAP)，如果用于粘合劑組合物，包括能吸收大量液體如水、體液 (例如，尿、血液）等的水可膨脹的、形成水凝膠的吸收劑聚合物。另外，SAP能在適度的壓 力下保持這樣吸收的流體。通常，SAP在水中吸收許多倍其自身的重量，優選在水中吸收至 少50倍，更優選至少100倍，最優選至少150倍其重量。另外，SAP在負荷和高鹽流體吸收 能力下顯示良好的鹽流體吸收。通常SAP在鹽流體中吸收至少10倍，優選至少30倍，更優 選至少50倍其重量。即使SAP在水和/或鹽水中能吸收許多倍其自身的重量，它也不在這 些流體中溶解。
[0039] SAP吸收水和/或鹽流體的能力與SAP中存在的交聯度有關。增加交聯度增加在 負荷下SAP的總流體容積。交聯度優選被優化以獲得這樣的組合物，其中吸收性的速度和 量被優化。優選的SAPs至少10%，更優選約10%至約50%，和最優選約20 %至40 %交 聯。合適的SAPs的實例包括交聯和聚合的a，烯鍵式不飽和的一和二羧酸和酸酐單 體一一包括，例如丙烯酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、馬來酸/酸酐、衣康酸、富馬酸、和其組合。
[0040] 用于本主題的超吸收劑聚合物包括，例如，丙烯酸酯聚合物、乙烯醇-丙烯酸酯共 聚物的交聯產物、用馬來酸酐接枝的聚乙烯醇的交聯產物、丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚 物的交聯產物、甲基丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物的交聯皂化產物、淀粉丙烯酸酯接枝共 聚物的交聯產物、淀粉丙烯腈接枝共聚物的交聯皂化產物、羧甲基纖維素聚合物的交聯產 物和異丁烯-馬來酸酐共聚物的交聯產物、和其組合。
[0041] 超吸收劑聚合物（一種或多種）通常是顆粒的形式，優選是球形的并具有約1微 米（ym)至約400 (