燥 由添加作為分散穩定劑的乙烯基吡咯烷酮類聚合物和/或聚乙二醇類聚合物而在其中分 散有他達拉非游離堿的聚合物溶液來制備含他達拉非游離堿的膜。
[0043]根據本公開內容的膜可以通過干燥聚合物溶液來制備，在所述聚合物溶液中，通 過添加乙烯基吡咯烷酮類聚合物和/或聚乙二醇類聚合物作為分散劑將他達拉非游離堿 進行分散。更優選地，通過將根據本公開內容的含有經溶解的聚合物的膜制備溶液進行 干燥來制備膜，在所述膜制備溶液中，使用超過或等于90wt%的溶劑和利用干燥膜總重的 0. 2wt% -20wt%的分散穩定劑來將IOwt% -30wt%的他達拉非游離堿進行分散，聚合物的 含量可以是干燥膜總重的20wt% -80wt%。更為優選地，根據本公開內容的膜可以另外包 括增塑劑、表面活性劑和/或分散穩定劑、以及乙烯基吡咯烷酮類聚合物和/或聚乙二醇類 聚合物分散穩定劑，乙烯基吡咯烷酮類聚合物和/或聚乙二醇類聚合物分散穩定劑和增塑 劑、表面活性劑和/或分散穩定劑的總含量可以是干燥膜總重的lwt% _90wt%。
[0044] 有益效果
[0045]根據本公開內容，通過添加少量聚乙二醇類聚合物作為分散穩定劑，可提供一種 具有最大的他達拉非游離堿分散穩定性的膜，沒有當使用本領域已知的其它分散穩定劑時 可能出現的獨特的芳香或氣味，且極小可能將會發生他達拉非游離堿顆粒的結塊現象，并 可以顯著降低在生產過程中產生的氣泡量。
【具體實施方式】
[0046] 以下，將詳細描述本公開的實施方式以幫助理解本公開內容。然而，本公開內容可 以不同形式得以實施和不應被解釋為受限于下面所提供的各實施方式。相反地，提供這些 實施方式以便使得這一公開將本公開的范圍完全傳達給本領域的普通技術人員。
[0047] 〈含他汰柃非游離堿的臘配方的制備>
[0048] 按照下述制備含他達拉非游離堿的膜制劑。將增塑劑、添加劑、甜味劑、表面活性 劑和分散穩定劑加入到純化水中，攪拌至在該純化水中溶解或分散，向其中加入他達拉非 游離堿。隨后，利用均質器（UltraturraxT-25，IKA)進行均化。向其中加入聚合物，并利 用同樣的均質器進行均化。接著，于45°C在真空條件下從該膜制備溶液中移除氣體，冷卻到 室溫之后，用最適宜厚度的聚乙烯（PE)膜進行包覆。然后，于80°C進行干燥以制備含他達 拉非游離堿的膜制劑。
[0049] 〈測試實施例1-14.基于所添加的分散穩宙劑的種類的分散穩宙件的比較>
[0050] 通過與上述"含他達拉非游離堿的膜制劑的制備"相同的方法制備膜，按照下表1 所示改變膜中所包括的成分和它們的含量，在膜中的他達拉非游離堿的分散穩定性的測量 結果以RSD% (相對標準偏差）表征。
[0051] 通過將所制得的大塊膜分割成預定尺寸和面積，并藉由分析在每一分割膜中所包 括的他達拉非游離堿的含量以測量他達拉非游離堿如何均勻地分布來確定RSD%。
[0052] [表 1]
[0053]
[0054]由此，在上表1中可以看出，當包括作為分散穩定劑的聚乙二醇類聚合物時，呈現 出優良的分散穩定性，當使用聚乙二醇作為分散穩定劑（實施例4)時，發現RSD%為0.5， 當使用聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物作為分散穩定劑（實施例7)時，發現RSD%為0. 9。此 外，當使用乙烯基吡咯烷酮類聚合物作為分散穩定劑時，呈現出優良的分散穩定性，當使用 聚乙烯基吡咯烷酮作為分散穩定劑（實施例6)時，發現RSD%為0. 9,當使用乙烯基吡咯烷 酮-醋酸乙烯酯共聚物作為分散穩定劑（實施例13)時，發現RSD%為I. 1。這些結果表明， 相較于沒有包括分散穩定劑的情形（即，比較例1-3)以及包括聚乙二醇類聚合物或乙烯 基吡咯烷酮類聚合物以外的其它化合物作為分散穩定劑的情形（即，實施例5、8-12、14)， RSD%顯著地降低。因此，當使用聚乙二醇類聚合物或乙烯基吡咯烷酮類聚合物作為分散穩 定劑時，可以使得他達拉非游離堿在膜中穩定分散并由此具有優良的穩定性，由此可以預 計將不會發生層分離或漸進的結塊現象。
[0055] 工業應用件
[0056] 根據本公開內容，通過添加少量聚乙二醇類聚合物作為分散穩定劑，可提供一種 具有最大的他達拉非游離堿分散穩定性的膜，沒有當使用本領域已知的其它分散穩定劑時 可能出現的獨特的芳香或氣味，且極小可能將會發生他達拉非游離堿顆粒的結塊現象，并 可以顯著降低在生產過程中產生的氣泡量。
【主權項】
1. 一種含他達拉非游離堿的膜，其中，含他達拉非游離堿作為活性成分的膜制劑包括 聚乙二醇類聚合物、乙締基化咯燒酬類聚合物或它們的混合物作為分散穩定劑。2. 根據權利要求1的含他達拉非游離堿的膜，其中，所述聚乙二醇類聚合物是W下化 學式1所示單體的均聚物或共聚物：其中，R是氨或具有1-6個碳原子的烷基，n是1-300的整數。3. 根據權利要求2的含他達拉非游離堿的膜，其中，所述均聚物具有200g/ mo；L-10,OOOg/mol的分子量。4. 根據權利要求2的含他達拉非游離堿的膜，其中，化學式1中的R是氨，所述單體是 聚乙二醇（PEG)。5. 根據權利要求2的含他達拉非游離堿的膜，其中，所述聚乙二醇類聚合物是聚乙締 醇-聚乙二醇共聚物。6. 根據權利要求1的含他達拉非游離堿的膜，其中，所述乙締基化咯燒酬類聚合物是 乙締基化咯燒酬的均聚物或共聚物。7. 根據權利要求6的含他達拉非游離堿的膜，其中，所述乙締基化咯燒酬類聚合物是 聚乙締化咯燒酬或乙締基化咯燒酬-醋酸乙締醋的共聚物。8. 根據權利要求1的含他達拉非游離堿的膜，其中，所述分散穩定劑是W基于干燥膜 總重的0. 2wt% -20wt%的量存在。9. 根據權利要求1的含他達拉非游離堿的膜，其中，表面活性劑、增塑劑和分散穩定劑 的總量是基于干燥膜總重的Iwt% -90wt%。10. 根據權利要求9的含他達拉非游離堿的膜，其中，所述聚乙二醇類聚合物、乙締基 化咯燒酬類聚合物或它們的混合物是W基于表面活性劑、增塑劑和分散穩定劑的總量的 5wt% -90wt%的量存在。11. 一種含他達拉非游離堿的膜制備溶液，包括： 作為活性成分的他達拉非游離堿；W及 作為分散穩定劑的聚乙二醇類聚合物、乙締基化咯燒酬類聚合物或它們的混合物。12. 根據權利要求11的含他達拉非游離堿的膜制備溶液，其中，所述膜制備溶液的 90 %或W上是水。13. -種制備含他達拉非游離堿的膜的方法，包括： 干燥一聚合物溶液，在所述聚合物溶液中，通過添加聚乙二醇類聚合物、乙締基化咯燒 酬類聚合物或它們的混合物作為分散穩定劑將他達拉非游離堿進行分散。
【專利摘要】本發明涉及一種用于口服給藥的膜制劑及其制備方法，所述膜制劑包括他達拉非游離堿。本發明提供一種膜，通過添加少量分散穩定劑，在該膜中他達拉非游離堿的分散穩定性達到最大，沒有當使用本領域已知的其它分散穩定劑時可能出現的獨特的芳香或氣味，且極小可能將會發生他達拉非游離堿顆粒的結塊現象，并可以明顯降低在生產過程中產生的氣泡量。
【IPC分類】A61K47/38, A61K9/70, A61K47/30
【公開號】CN105209025
【申請號】CN201480020466
【發明人】全泓烈, 權度又, 李鳳相, 樸秀晙, 車奉根, 金準基, 韓知姈, 吉明哲
【申請人】西梯茜生命工學股份有限公司
【公開日】2015年12月30日
【申請日】2014年4月11日
【公告號】EP2985020A1, US20160074396, WO2014168455A1