包括聚乙二醇類聚合物和/或乙烯基吡咯烷酮類聚合物作為分散穩定劑的含他達拉非游 ...的制作方法
【技術領域】
[0001] 本公開內容涉及一種含他達拉非游離堿（tadalafilfreebase)作為活性成分的 膜制劑及其制備方法。更為具體地，本公開內容涉及一種具有含量均勻度和分散均勻度的 含他達拉非游離堿的膜，以及一種制備具有含量均勻度和分散均勻度的含他達拉非游離堿 的膜的方法。
[0002] 本申請主張于2013年4月11日在韓國遞交的韓國專利申請No. 10-2013-0040084 的優先權，在此全文引入該專利申請的公開內容作為參考。
【背景技術】
[0003] Cialif的活性成分一他達拉非（Tadalafil)已被用于治療男性勃起功能障礙。 Cialis"的處方信息將這一產品描述為以含他達拉非的膜包覆的、杏仁狀的口服藥品，并 記載了下述非活性成分：交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、氧化鐵、乳 糖一水合物、硬脂酸鎂、微晶纖維素、月桂基硫酸鈉、滑石、二氧化鈦以及乙酸甘油酯（參見 http://pi.lilly.com/us/cialis-pi.pdf)〇
[0004] 他達拉非的化學名稱為（6R-反式）-6-(1，3-苯并二惡茂-5-基）-2, 3, 6, 7, 12, 12 a-六氫化-2甲基吡嗪并[1'，2' ：1，6]_吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，S卩（6R-trans)-6 -(1, 3-benzodioxol-5-yl)-2, 3, 6, 7, 12, 12a-hexahydr〇-2-methyl-pyrazino[I' , 2' :1,6] pyrido[3, 4_b]indole-1, 4-dione。他達拉非 (CAS#171596-29-5)具有如下所示的結構：
[0006] 他達拉非是一種固體，幾乎不溶于水，已知其可微溶于某些有機溶劑，諸如甲醇、 乙醇和丙酮。美國專利No. 6, 841，167公開"他達拉非在25°C時的水溶解度為約2yg/mL 水"。
[0007]當在未充分溶解的狀態下或在分散的或懸浮的狀態下制造他達拉非時，由于強斥 水性而會導致制備溶液的膜的層分離以及活性成分的不均勻。這種層分離和不均勻發生在 制備該膜制備溶液、以及傳送以包覆該膜制備溶液、和包覆之后的干燥的過程中。
[0008] 為了克服他達拉非的強疏水性所致的極差的水溶解度，采用了多種技術。美國專 利No. 6, 841，167報道了一種藥物制劑，該制劑包含"自由藥物"形式的他達拉非與稀釋劑、 潤滑劑、親水粘合劑和崩解劑的混合物。此外，美國專利6, 821，975公開了"自由藥物微粒" 型的他達拉非"包括化合物的顆粒，其中至少90%的所述顆粒具有小于約40微米的粒徑"， 限制了他達拉非的粒徑。
[0009] 然而，所有這些方法都是關注他達拉非溶解度的改善，因此還存在著試圖克服他 達拉非的強疏水特性的需求。
【發明內容】
[0010] 摶術問題
[0011] 本公開內容旨在提供一種含他達拉非游離堿的膜制備溶液、膜以及利用分散穩定 劑制備含他達拉非游離堿的膜的方法，在所述含他達拉非游離堿的膜制備溶液中，分散穩 定劑以小于常規用作分散穩定劑的化合物的量存在，所選擇的分散穩定劑是為了在膜中均 勻分散而無結塊現象，而不是為了基本上溶解他達拉非游離堿。
[0012] 摶術方案
[0013] 為實現上述目的，本公開內容提供一種含他達拉非游離堿的膜，其中，在含他達拉 非游離堿的膜制劑中包括聚乙二醇類聚合物、乙烯基吡咯烷酮類聚合物或它們的混合物作 為分散穩定劑。本發明還提供含他達拉非游離堿的膜制備溶液，以及它們的制備方法。
[0014] 更為具體地，本公開內容提供一種含他達拉非游離堿的膜，其中膜制劑包括作為 活性成分的他達拉非游離堿，和作為分散穩定劑的聚乙二醇類聚合物、乙烯基吡咯烷酮類 聚合物或它們的混合物。
[0015] 此外，本公開內容提供一種含他達拉非游離堿的膜制備溶液，包括作為活性成分 的他達拉非游離堿，以及作為分散穩定劑的聚乙二醇類聚合物、乙烯基吡咯烷酮類聚合物 或它們的混合物。
[0016] 由于他達拉非游離堿的強疏水性，他達拉非游離堿難以在水溶液狀態下制備膜。 因此，本公開內容是意欲利用他達拉非游離堿的強疏水性，而不是克服這一特性。本公開內 容是基于這樣的發現：藉由基于他達拉非游離堿的強疏水性而將他達拉非游離堿分散（或 懸浮）在聚合物溶液中，而不是將他達拉非游離堿基本上溶解在聚合物溶液中，可以獲得 具有適于個體劑量適應的厚度和尺寸且含有所需含量的他達拉非游離堿以及所需性能的 膜。
[0017] 具體地，當使用聚乙二醇類聚合物、乙烯基吡咯烷酮類聚合物或它們的混合物作 為分散穩定劑來分散（或懸浮）他達拉非游離堿時，即使是很小量也可以使他達拉非游離 堿在膜中的分散穩定性增至最大，并消除或減少在制備了膜制備溶液之后將會發生的他達 拉非游離堿顆粒的結塊現象的可能性，以及顯著地降低在制備過程中產生的氣泡量。此外， 本公開內容是基于這樣的發現：其優點在于摒除了當使用本領域已知的其它分散穩定劑 (和/或表面活性劑），例如月桂基硫酸鈉（SLS)時的獨特芳香或氣味出現。
[0018] 在本公開內容中，所述膜可以還被稱為條帶、口腔溶解膜（0DF)、或口腔崩解膜 (ODF)，并且代表一種制劑，該制劑是粘附到口腔中或在口腔中溶解，精確地說，是在舌頭或 口腔粘膜上，或在舌頭下。根據本公開內容的膜制劑具有無需飲用水來服用藥劑且攜帶方 便的優點。
[0019] 如在本文中所用，"分散（或懸浮）而非基本上溶解"是指全部他達拉非游離堿的 15wt%或以下，優選IOwt%或以下，更優選7wt%或以下，更加優選4wt%或以下，最為優選 2wt%或以下溶解在聚合物溶液中。
[0020] 在根據本公開內容的膜制劑中，由于他達拉非游離堿基本上不溶解，所以不會與 成膜聚合物相互作用，可以預計到這是作為因素之一導致了所得到的膜表現出所需性能， 但是本公開內容并不局限于這一理論。
[0021] 在本公開內容中，其特征在于使用聚乙二醇類聚合物和/或乙烯基吡咯烷酮類聚 合物作為分散穩定劑以便在所述膜中均勻地分散他達拉非游離堿。當使用聚乙二醇類聚合 物和/或乙烯基吡咯烷酮類聚合物作為分散穩定劑時，不僅存在使得他達拉非游離堿在所 述膜中的分散穩定性增至最大而非溶解他達拉非游離堿的功效，還消除或減少了在制備了 膜溶液之后將會發生的他達拉非顆粒的結塊現象的可能性。
[0022] 在本公開內容中，聚乙二醇類聚合物是由以下化學式1所示單體的均聚物或共聚 物：
[0023] [化學式1]
[0025] 其中，R是氫或具有1-6個碳原子的烷基，且所述烷基是線性的或支鏈的飽和低級 脂肪烴，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基和正戊基，且最 優選地，R是氫。當在上述化學式中的R是氫時，上述化學式所示單體是聚乙二醇（PEG)。
[0026] n是1-300的整數，優選5-100,更為優選10-50,且最優選11-35。
[0027] 上述化學式1所示單體的均聚物是僅由上述化學式1所示單體形成的聚合物，上 述化學式1所示單體的共聚物是由上述化學式1所示單體和可與該單體共聚的其它單體所 組成的聚合物。
[0028] 在本公開內容中，上述化學式1所示單體和其它可與該單體共聚的適宜的單體 包括乙烯醇類。所述乙烯醇類聚合物包括，例如聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、乙烯-乙烯醇 (eth