用于藥物遞送的藥物遞送裝置和方法
【專利說明】用于藥物遞送的藥物遞送裝置和方法
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求于2013年3月15日提交的美國臨時專利申請號61/794, 677的優先 權和權益，所述專利申請以引用方式并入本文。
[0003] 發明背景
[0004] 本公開大體來說涉及用于進行受控的藥物遞送的植入式裝置，所述裝置沒有預定 義的孔。
[0005] 許多現有藥物遞送裝置依靠至少一個孔來允許從裝置釋放藥物。雖然孔可以允許 對藥物釋放的一些控制，但當在部署后受到壓縮時，含孔裝置可能排出不合需要的量的藥 物。例如，部署在膀胱中的含孔裝置在膀胱收縮期間可能受到壓縮，從而將不合需要的量的 藥物從孔中擠出。含孔裝置的壓縮可能釋放有毒量的藥物，尤其是當藥物是強效藥（如抗 癌藥物）時。
[0006] 通過減小特定裝置的孔的尺寸，在某種程度上可以減輕這一問題。然而，隨著孔的 尺寸減小，在部署后孔會堵塞的可能性也增大。堵塞的孔是不合需要的，因為它通常導致更 少的可重復的藥物釋放，或它可能完全阻止藥物釋放。
[0007] 除了可能的機械困難外，向裝置添加孔增加了裝置的復雜性以及部件和/或制造 的成本。當需要具有小而精確的直徑（如在75微米至300微米范圍內的直徑）的孔以確 保裝置能夠以所需速率釋放藥物時，尤其如此。
[0008] 在其他情況下，藥物遞送裝置可以沒有釋放孔并且通過從基質材料擴散和/或穿 過壁擴散來控制藥物的釋放。然而，這類依靠擴散的配置可能限制可實現的藥物釋放動力 學，且/或可能將合適的構建材料的范圍限制于沒有所需的生物相容性、穩定性、可消毒性 和機械性質的材料，機械性質包括可制造性、壁厚度、柔度等。
[0009] 存在對于克服了這些缺點中的一個或多個的藥物遞送裝置的需要。
[0010] 簡述
[0011] 提供無孔的藥物遞送裝置。在一個方面中，提供一種藥物遞送裝置，其包括：具有 至少一個透水性壁的主體，所述透水性壁界定限定在主體內的儲存器，其中所述主體包括 彈性部分；包含藥物的藥物制劑，所述藥物制劑設置在儲存器內；以及至少一個阻止插塞， 所述阻止插塞封閉所述主體的開口，所述開口與儲存器流體連通，其中至少一個阻止插塞 接觸主體的彈性部分并且通過在主體的彈性部分與至少一個阻止插塞之間瞬時形成一個 或多個微通道來控制藥物從裝置的釋放。在一個實施方案中，裝置包括具有外徑的阻止插 塞，并且主體的彈性部分限定具有內徑的開口，其中阻止插塞的外徑超過主體的彈性部分 的內徑至少3 %，例如5 %至25 %。
[0012] 在一個實施方案中，裝置在以下形狀之間是彈性可變形的：適合于通過管腔插入 到患者體腔中的相對直的形狀，和適合于將裝置保持在體腔內的保持形狀。在一個優選實 施方案中，管腔可以是尿道并且體腔可以是膀胱。
[0013] 還提供向患者施用藥物的方法。在一個實施方案中，所述方法包括：將如權利要求 1所述的藥物遞送裝置插入患者的管腔或體腔中；以及允許水流入儲存器中以在儲存器中 形成流體靜壓，所述流體靜壓在主體的彈性部分和至少一個阻止插塞之間有效形成一個或 多個微通道，因此使藥物從儲存器中流出，流過微通道，并且從裝置中流出且流進患者的管 腔或體腔。在一個實施方案中，藥物最初是固體形式，并且在插入到體內后，水進入裝置的 儲存器，接觸并且溶解藥物，此后溶解的藥物經由微通道離開裝置。例如，當所述裝置被部 署在膀胱中時，藥物可在接觸尿液后溶解。
[0014] 附圖簡述
[0015] 圖1A-1B分別是展示藥物遞送裝置的一部分的平面圖和橫截面圖，所述裝置中形 成有微通道以允許藥物釋放。
[0016] 圖2是藥物遞送裝置的實施方案的平面圖。
[0017] 圖3是對藥物遞送裝置的一部分的實施方案的描繪，所述裝置在插入器械內部呈 相對直的形狀。
[0018] 圖4是圖1所描繪的藥物遞送裝置沿著線4-4的橫截面圖。
[0019] 圖5A-5C展示藥物遞送裝置的另一個實施方案，其中圖5A是部分分解透視圖，圖 5B是組裝好的裝置的透視圖，以及圖5C是組裝好的裝置的橫截面圖。
[0020] 圖6是五種不同形狀的阻止插塞的透視圖。
[0021] 圖7是圖6的阻止插塞在被插入到藥物遞送裝置的主體的彈性部分中時的橫截面 圖。僅展示主體的一部分。
[0022] 圖8描繪在裝置離開部署器械呈現保持形狀的藥物遞送裝置的實施方案。
[0023] 圖9是描繪將藥物遞送裝置部署到患者膀胱中的橫截面圖。
[0024] 圖10A-10C是描繪接受測試的三種類型的藥物遞送裝置的橫截面圖，包括本文所 描述的藥物遞送裝置的實施方案。
[0025] 圖11是展示三種裝置在測試期間隨著時間的過去在體外釋放的藥物的百分比的 圖。
[0026] 圖12是展示在水置換試驗期間損失的水的百分比的圖。
[0027] 圖13是展示在水置換試驗前最初放在裝置中的水量的圖。
[0028] 圖14是展示在水置換試驗期間損失的水量的圖。
[0029] 圖15是展示在水置換試驗期間損失的水的百分比的圖。
[0030] 圖16是展示根據一個實施方案，包括超大5%的圓柱形阻止插塞的裝置在體外釋 放的藥物的百分比的圖。
[0031] 圖17是展示根據一個實施方案，包括超大5%的圓柱形阻止插塞的裝置在體外釋 放的藥物的百分比的圖。
[0032] 圖18是展示根據一個實施方案，對于具有超大5%的硅膠阻止插塞的裝置，利多 卡因在體外的釋放速率的圖。
[0033] 圖19是展示根據一個實施方案，對于具有超大8%的乙烯乙酸乙烯酯阻止插塞的 裝置，利多卡因在體外的釋放速率的圖。
[0034] 圖20A是阻止插塞的另一個實施方案的透視圖。圖20B是圖20A的阻止插塞在被 插入到藥物遞送裝置的一個實施方案的主體的彈性部分中時的橫截面圖。僅展示主體的一 部分。
[0035] 圖21是展示根據本文所描述的實施方案，來自藥物遞送裝置的各種配置的利多 卡因在體外的釋放速率的圖。
[0036] 發明詳述
[0037] 已經發現，可以利用瞬時形成微通道來實現藥物的受控釋放，流態藥物可以通過 所述微通道從遞送裝置分散出來。響應于在藥物儲存器中形成的流體靜壓，微通道在裝置 部件的界面處形成。已經開發出被配置來引起并且利用這類微通道的藥物遞送裝置，所述 藥物遞送裝置避免了與需要預先形成的孔的常規裝置相關聯的潛在問題，所述孔包括精密 微型孔，這些孔可能增加部件成本和堵塞風險或者受限于穿過另一種材料的擴散或來自另 一種材料的擴散。
[0038] 在實施方案中，藥物遞送裝置包括具有至少一個透水性壁的裝置主體，所述透水 性壁界定限定在主體內的藥物儲存器。將包含藥物的藥物制劑加載到限定的藥物儲存器 中。主體包括彈性部分并且具有與藥物儲存器流體連通的開口。裝置還包括阻止插塞，所 述阻止插塞封閉所述開口，使得阻止插塞接觸主體的彈性部分并且通過在主體的彈性部分 與至少一個阻止插塞之間瞬時形成一個或多個微通道來控制藥物從裝置的釋放。
[0039] 如本文所用，術語"微通道"是指藥物可以通過其離開本文所描述的裝置的通道或 通道系統。在實施方案中，微通道響應于流體靜壓而形成，所述流體靜壓由于滲透式驅動的 水流入而在透水性主體中積累；當流體靜壓增加到一定閾值以上時，微通道形成，從而將藥 物的至少一部分從裝置中擠出并且緩解藥物儲存器中的流體靜壓積累。當流體靜壓已經緩 解時，微通道可至少部分地破裂。這個過程自身重復，直到藥物的全部或大部分已釋放，或 滲透式驅動的水流入不足以繼續所述過程。
[0040] 微通道可以在沿著透水性主體的彈性部分的內表面的任何地方形成，從而顯著地 并且有益地減小完全堵塞的可能性-即使當藥物制劑中使用不溶性賦形劑時。有利的是， 微通道與孔不同，可以減少或消除當裝置壓縮或變形時突然排出藥物的潛在風險。例如，當 藥物遞送裝置被體液包圍并且設置在將裝置暴露于適度外部機械應力的環境中時，藥物不 太可能通過微通道排出。
[0041] 圖IA和IB展示藥物遞送裝置中的微通道的一個實施方案。裝置50包括具有彈 性部分54的主體或殼體52,其中阻止插塞56插入到主體52中的開口中，使得彈性部分54 抵靠（圍繞）阻止插塞56的外表面來定位。如圖所示，水擴散穿過主體52的透水性壁并 且進入藥物儲存器60,從而形成流態藥物58,所述流態藥物58例如可以是包括最初加載于 儲存器60中的藥物的水溶液。儲存器60中的流體靜壓使流態藥物在彈性部分與阻止插塞 之間通過微通道62從儲存器中被推出來，所述微通道例如是因界面表面中的一個或兩個 的彈性變形而在彈性部分與阻止插塞之間形成的。
[0042] 本文所公開的裝置、系統和方法的建立是基于以下專利申請公布中所描述的裝 置、系統和方法的一些特征和方面：US2012/0203203(Lee等人）；US2012/0089122(Lee等人）；US2012/0089121(Lee等人）；US2011/0218488(Boyko等人）；US 2〇ll/〇2〇2〇36(Boyko等人）；US2〇ll/0152839(Cima等人）；US2〇ll/0〇6〇3〇9(Lee等人）； US2〇10/〇33l77〇(Lee等人）；US2〇10/〇33〇l49(Daniel等人）；US2〇10/00〇3297(Tobias等 人）；US2009/0149833 (Cima等人）；以及US2007/0202151 (Lee等人），其相關部分以引用 的方式并入本文。
[0043] I?遞送裝置
[0044] 圖2中示出藥物遞送裝置100的實施方案。裝置100包括具有藥物儲存器部分 102和保持框架部分104的透水性主體。在圖2中，將裝置100展示為適合于保持在體內的 相對擴張的形狀，并且在圖3中將裝置100展示為相對較低輪廓的形狀，這個形狀是用于穿 過部署器械（例如膀胱鏡或其他導管）的通道200來部署。在部署到體內后，裝置100可 呈現相對擴張的形狀以使藥物遞送裝置保持在體腔或管腔中。
[0045] 出于本公開的目的，如"相對擴張的形狀"、"相對較高輪廓的形狀"或"保持形狀" 的術語一般表示適合于將裝置保持在預期部署位置中的任何形狀，包括但不限于圖2所示 的卷餅形狀，這種形狀適合于將裝置保持在膀胱中。類似地，如"相對較低輪廓的形狀"或 "部署形狀"的術語一般表示適合于將藥物遞送裝置部署到體內的任何形狀，包括如圖3所 示的線狀形狀或細長形狀，這種形狀適合于穿過定位在身體管腔（如尿道）中的導管、膀胱 鏡或其他部署器械的工作通道來部署所述裝置。在實施方案中，藥物遞送裝置可自然地呈 現相對擴張的形狀，并且可以用手或借助于外部設備使其變形成相對較低輪廓的形狀以便 插入體內。一旦已部署，裝置即可自發地或自然地恢復成初始的相對擴張的形狀以便保持 在體內。
[0046] 在所示出的實施方案中，藥物遞送裝置100的藥物儲存器部分102和保持框架部 分104縱向對準并且沿它們的長度彼此連接，盡管其他配置也是可能的。例如，藥物儲存器 部分102可以在離散點附接至保持框架部分104,但在其他地方可以與保持框架部分104分 咼或間隔開。
[0047] 藥物遞送裝置100包括限定藥物儲存器管腔108和保持框架管腔110的彈性或柔 性裝置主體106。藥物儲存器管腔108被設計成裝有藥物制劑（如許多固體藥片112)以形 成藥物儲存器部分102。保持框架管腔110被設計成來裝有保持框架114以形成保持框架 部分104。所示出的管腔108、110是彼此分離的，盡管其他配置也是可能的。
[0048] 如圖4的橫截面圖中所示，裝置主體106包括限定藥物儲存器管腔108的管或壁 122和限定保持框架管腔110的管或壁124。管122、管124以及管腔108、管腔110可為大 致圓柱形，其中藥物儲存器管腔108具有比保持框架管腔110相對更大的直徑，盡管可基于 以下各項來選擇其他配置：例如，要遞送的藥物量、保持框架的直徑以及部署考慮因素（如 部署器械的內徑）。裝置主體106可整體地形成（如經由成型或擠出），盡管單獨構建管 122、管124并將其組裝起來是可能的。限定保持框架管腔110的壁124可沿限定藥物儲存 器管腔108的壁122的整個長度延伸，使得保持框架管腔110具有與藥物儲存器管腔108 相同的長度，如圖所示，盡管在其他實施方案中一個壁可比另一個壁短。此外，在所