鋅指蛋白307（znf307）在治療心肌肥厚中的應用
【技術領域】
[0001]本發明屬于基因的功能與應用領域，特別涉及一種鋅指蛋白307 (ZNF307)在治療心肌肥厚中的功能和應用，具體是在制備預防、緩解和/或治療心肌肥厚藥物中的應用。
【背景技術】
[0002]心肌肥厚(hypertrophic card1myopathy，HCM)是心肌對長期壓力或容積負荷增加的代償性反應，其主要表現為心肌細胞體積增大和細胞外基質增多等特征[1-3]。盡管心肌肥厚最初是一種代償機制，但長期持續性的壓力或容積負荷能夠引起失代償，從而導致擴張性心肌病、心力衰竭甚至猝死等[4，5]。心肌肥厚已成為心力衰竭等心血管疾病的獨立危險因素，大大增加了心力衰竭的發病率和病死率，比吸煙、高膽固醇血癥等危害更大[5-7] ο研究表明隨著心臟左室肥厚的發生發展，心肌缺血、室性心律失常、心力衰竭、猝死等心血管事件的發生率增加了 6?10倍[6]。然而，心肌肥厚的發生機制尚未完全明確，目前臨床上尚無十分有效的防治方法。因此，發現阻斷心肌肥厚的特異性分子以及信號通路，對于進一步闡明心肌肥厚的發生發展機制，尋找防治心肌肥厚的藥物靶點具有非常重要的理論和臨床意義。
[0003]心肌肥厚是一種復雜的多種因素參與調節的動態過程。目前，有關心肌肥厚的發生機制尚未完全明確。研究發現長期的壓力和/或容積負荷過度，使心室壁應力增加，導致心肌肥厚；血管緊張素II (Ang II)、內皮素(ET)、兒茶酚胺、轉化生長因子-β (TGF-β)等各種胞外刺激信號可誘導核內基因表達的改變，從而導致心肌細胞肥大[7-11];心肌細胞肥大時，其表型變化，體積增大，心肌細胞內收縮蛋白類型改變。從分子水平上看心肌肥厚的病變過程分三個環節:胞外肥厚刺激信號的出現、胞內信號轉導及核內基因轉錄活化，最終誘發細胞發生肥大表型變化。本項目組前期的研究表明多種信號通路參與心肌肥厚的過程，其中，I丐調神經磷酸酶calcineurin/NFAT、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)與PI3K/Akt/GSK3i3信號轉導通路以及由這三條通路所調節的下游轉錄因子MCIP1.4、NF-κ B、AP-U MEF2等在心肌肥厚的發生發展中起著重要作用[1，2，12-17]。鈣調神經磷酸酶(calcineurin)是一種受|丐離子及I丐調素(Calmodulin，CaM)調節的多功能信號酶，可通過使活化T細胞核因子(nuclear factor of activated T cells，NFAT)轉位入核，調節核內肥大基因(ANP、BNP)的表達[18，19]。提示calcineurin通路可能通過調節肥大基因的活化而誘導心肌肥大。MAPKs是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，研究表明MAPK在多種致肥大因子介導的心肌肥厚反應中起重要作用。MAPK包括三個亞家族[20]:細胞外信號調節激酶(extracellular signal-regulated kinases, ERKs)，c-jun N 末端激酶(c-jun N-terminal kinases, JNKs)和ρββ-ΜΑΡΚ^ΜΑΡΚ通路是三個磷酸化激酶的級聯反應，以級聯方式將細胞外信號逐級放大并傳遞到細胞內。磷酸化的MAPKs能激活與心肌肥厚有關的下游轉錄因子NF-kB，AP-1，MEF2, NFAT等的轉錄活性，而調節細胞基因轉錄和蛋白合成，引起心肌細胞肥大，導致心肌肥厚。研究表明3種MAPKs都參與心肌細胞肥大反應，其中，ERK1/2的激活是調節心肌細胞肥大的關鍵因素[20]。PI3K/Akt/GSK3i3信號轉導通路是心肌細胞肥大發生發展中另一條重要的信號通路。研究發現壓力負荷引起的機械刺激可激活PI3K/Akt/GSK3i3信號通路[26]。磷酸脂酰肌醇_3激酶(PI3K)活化后激活下游重要靶點AKT，AKT通過3個下游底物:雷帕霉素靶體蛋白(mTOR)和糖原合成激酶(GSK30)的激活以及FoxO的失活而增加蛋白合成，促進轉錄因子易位，調節肥大基因，從而引起心肌細胞肥大[13，22] ο
[0004]鋅指基因是人類基因中占有很大比例，編碼的蛋白在細胞生長、分化、發育和許多疾病中發揮重要作用[23]。Jing Li [24]的團隊鑒定并描述了一個新的鋅指基因，命名為ZNF307，其編碼545個氨基酸，表達于多種人體組織，并在腦和心臟中有高度表達。ZNF307蛋白在除了擁有鋅指結構域以外還包含一個SCAN結構域和一個KRAB結構域。通過熒光素酶試驗分析顯示ZNF307具有抑制多種因子的轉錄活性，包括SRF、AP-1，NF-κ B，p53, p21。但是其在人類疾病，如心肌肥厚的病理發生過程中是否具有一定作用尚不得而知。
[0005]參考文獻:
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