用于制備含δ-羥基氧化鐵(多核)及其藥物組合物的方法及在高磷血癥領域中的應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及用于制備含S-羥基氧化鐵（多核）及其藥物組合物的方法及在高磷 血癥領域中的應用。 發明背景
[0002] 本發明提供了用于制備基于S-羥基氧化鐵（多核）的磷酸鹽吸附劑的制備方 法。具體而言，提供了以易于包裝的形式（例如作為適于直接填充小囊的干燥粉末）制備 和分離基于S-羥基氧化鐵（多核）的磷酸鹽吸附劑的方法。
[0003] 磷對于骨礦化、細胞結構、遺傳編碼和能量代謝而言是關鍵的。存在多種有機和無 機形式。磷存在于幾乎所有食物中，飲食形式的GI吸收是非常有效的。磷內穩態通常通過 數種機制（腎臟排泄、細胞釋放、激素控制等）來維持。當磷負荷（來自GI吸收、外源性施 用或細胞釋放）超過腎臟排泄和組織吸收時，則出現高磷酸鹽血。
[0004] 由于飲食中含有高水平的磷酸鹽以及現有技術中可獲得的或所記載的磷酸鹽吸 附劑具有相對低的吸附能力，因而有必要以高劑量施用這樣的吸附劑以有效地控制磷酸鹽 的血液水平。因此，需要提供可用作藥物的具有高的磷酸鹽結合能力的磷酸鹽吸附劑。
[0005] 而且，還需要提供特征在于在生理條件下鐵的釋放和吸收減少的磷酸鹽吸附劑。 而且，還需要提供這樣的制備方法；其產生均勻和穩定的并且能夠被容易地配制和/或包 裝的吸附劑，并且可以在不影響吸附劑的性質、即其磷酸鹽結合能力的情況下以大規模進 行。
[0006] 已經出人意料地發現：通過在多核鐵的制備過程期間使用專用的反應條件，能夠 制備其磷酸鹽結合能力高于現有技術的磷酸鹽吸附劑、特別是高于現有技術中記載的基于 鐵的磷酸鹽吸附劑的基于多核鐵（III)的磷酸鹽吸附劑。
[0007] 為了獲得可用作藥物的基于鐵的復合物，獲得產生具有可重現的高的磷酸鹽結合 能力的產物的制備方法是有必要的。在大規模放大的情況下必需特別地滿足該需要。已 經出人意料地發現，通過采用適當的反應條件、即通過在熱應激期間使用穩定劑如蔗糖和/ 或通過經溫和方法如噴霧干燥或流化床噴霧干燥對產物進行分離，能夠制備大量的均勻的 基于鐵（III)的磷酸鹽吸附劑，例如從數克一直到工業規模。
【發明內容】
[0008] 根據本發明，本發明的藥物組合物指含有本發明的基于鐵（III)的磷酸鹽吸附劑 的藥物組合物。
[0009] 本發明包括制備組合物的方法，該方法包括下列步驟：
[0010] ⑴將鐵（II)鹽的水性溶液與堿如堿的水性溶液混合、例如同時混合，形成pH為 3至10、例如4至9、例如7至9、優選約8. 5的混懸液；將該混懸液靜置；迅速加入適量的 EDTA。通氧氣，直到pH值約為5。
[0011] (ii)分離所形成的沉淀，任選進行洗滌、例如用水進行洗滌；
[0012] (iii)將沉淀混懸、例如混懸于水中，得到以混懸液的重量計算鐵含量為約3至 16 %的混懸液；
[0013] (iv)加入一種或多種碳水化合物和/或腐殖酸，得到所分離固體的鐵含量為約10 至約50%重量鐵的混懸液；
[0014] (V)通過過濾、潷析、噴霧干燥或流化床噴霧干燥、優選噴霧干燥或流化床噴霧干 燥、最優選流化床噴霧干燥，分離所得的磷酸鹽吸附劑。
[0015] 在步驟（i)中，鐵（II)鹽的水性溶液與堿的水性溶液首先氧化發生成核，然后發 生羥基氧鐵（iron oxide hydroxide)的沉淀。成核可以在不溶性碳水化合物如淀粉的存 在下進行，或者可以在成核之后和沉淀之前加入所述碳水化合物。
[0016] 在本發明的一項實施方案中，將鐵（II)鹽的水性溶液與堿的水性溶液于氧化后 在不溶性碳水化合物如淀粉的存在下混合。然后任選地加入另外的不溶性碳水化合物。在 本發明的另一項實施方案中，僅僅在已經將堿的水性溶液與鐵鹽混合后、例如在鐵鹽已經 開始沉淀后加入不溶性碳水化合物。
[0017] 鐵鹽可以是氯化亞鐵（II)、硝酸亞鐵（II)或硫酸亞鐵（II)、草酸鐵，優選鐵鹽是 硫酸亞鐵。
[0018] 鐵（II)鹽的水性溶液可以特別是如上文所定義的鐵（II)鹽在水中的溶液。基于 鐵鹽的總重量計算，鐵鹽溶液可以包含約3至約35wt/wt、例如約3至約25wt/wt的鐵鹽，優 選約3至約16wt/wt%的鐵鹽。優選使用基于鐵鹽的總重量計算包含約3至約35wt/wt、例 如約3至約25wt/wt、優選約3至約16wt/wt%鐵鹽的硫酸鐵（II)溶液。
[0019] 欲使用的堿可以是堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或碳酸鹽。優選堿金屬碳酸鹽、 堿金屬碳酸氫鹽和堿金屬氫氧化物（例如鈉的碳酸鹽、碳酸氫鹽和氫氧化物）。具體而言， 堿可以選自 LiOH，KOH，NaOH，NaHCO3, Na2C03, Ca(OH)2, Mg(OH)2, Li2CO3, K2CO3, CaC03, MgC03， 優選NaOH。基于溶液的總體積計算，堿溶液可以包含約20至約30、例如約22至約27、例如 約25. 5vol%的堿。
[0020] 堿的水性溶液可以包括含有如上文所定義的堿的水性溶液。
[0021] 對堿量進行選擇以獲得預期的pH，例如將由與鐵（II)鹽的水性溶液的混合物得 到的溶液的pH調節為約3至約10、優選約6至約9、更優選約8. 5的pH。
[0022] 在本發明的優選實施方案中，在步驟（i)中，溶液的pH在整個混合期間在約6至 約9、優選約8. 5的pH下，氧化后為5,保持恒定。通過同時添加鐵鹽和堿，可以將pH調節 至并在整個該過程中保持在預期值。
[0023] 根據本發明，反應、特別是步驟（i)優選在約1至約30、優選約5至約25、優選約 20°C的溫度下進行。在另一項實施方案中，步驟（1}在環境溫度下進行。
[0024] 根據木發明，可以將步驟（i)中獲得的沉淀洗滌至少一次。
[0025] 根據本發明，在步驟（ii)中，將所得沉淀分離，例如通過潷析、過濾、離心、優選通 過潷析分離，然后洗滌。洗滌用水、優選用水進行。可以采用水洗滌和NaHCO 3洗滌的聯合。 將沉淀洗滌一次或數次、優選數次。可以進行洗滌直到雜質的水平降到預定水平。優選進 行2至5次洗滌、更優選3至5次。每次洗滌操作后，通過潷析、過濾、離心、優選通過潷析 除去水或洗滌溶液。優選產物未被完全干燥。
[0026] 然后將產物重新混懸于水中。需要最少量的水以便可以對混懸液進行加工。例如， 水/最終磷酸鹽吸附劑的量的比例可以是約0. 8至約2、優選I. 1至I. 5、更優選約1。
[0027] 所得的磷酸鹽吸附劑的水性混懸液大約具有約2至約16%重量、優選約3至約 8%的鐵含量和優選具有約5至7的pH值。
[0028] 步驟（ii)之后，可以使混懸液放置一段時間、例如1小時以上、優選1至5小時。 在此期間，可以對混懸液進行攪拌。
[0029] 根據本發明，在步驟（iv)中，碳水化合物包括可溶性或不溶性碳水化合物或其混 合物。
[0030] 根據本發明，可溶性碳水化合物可以是葡萄糖衍生物。葡萄糖衍生物可以選自瓊 脂糖、葡聚糖、糊精、葡聚糖衍生物、纖維素、纖維素衍生物、鹿糖、麥芽糖、乳糖、甘露醇及其 混合物。優選的葡萄糖衍生物是蔗糖、麥芽糖糊精合劑及其混合物。最優選的葡萄糖衍生 物是鹿糖。
[0031] 根據本發明，基于磷酸鹽吸附劑的重量計算，步驟（iv)中所添加的可溶性碳水化 合物如葡萄糖衍生物的量可以為約5至約25重量％、優選約5至約20重量％。優選使用 約5至約15重量％的蔗糖或約5至約10重量％的蔗糖。
[0032] 根據本發明，不溶性碳水化合物可以是淀粉。淀粉可以選自玉米淀粉、小麥淀粉、 米淀粉、玉蜀黍淀粉、豌豆淀粉或馬鈴薯淀粉及其混合物。淀粉還可以含有一部分可溶性淀 粉（例如麥芽糖糊精合劑）。例如，淀粉可以是80重量％或以上的馬鈴薯淀粉與20重量％ 或以下的可溶性淀粉的混合物，例如80重量％或以上的馬鈴薯淀粉與20重量％或以下的 麥芽糖糊精合劑的混合物。在本發明的另一項實施方案中，淀粉可以用膳食纖維代替。優 選淀粉是馬鈴薯淀粉。
[0033] 對于每約0. 5至約30g鐵鹽、例如每約I. 0至約20g鐵鹽、例如每約1. 5至約IOg 鐵鹽、例如每約2. 0至約15g鐵鹽而言，優選加入例如Ig不溶性碳水化合物如淀粉。
[0034] 在步驟（iv)中，可以加入防腐劑，例如可溶性防腐劑，例如氯己定或對羥基苯甲 酸酯；或醇，例如乙醇、甲醇、2-丙醇或其組合。優選防腐劑是醇。優選的醇是乙醇。
[0035] 步驟（V)包括分離磷酸鹽吸附劑。該分離可以通過過濾、潷析、噴霧干燥或流化床 噴霧干燥來進行。優選進行噴霧干燥或流化床噴霧干燥、例如流化床噴霧干燥。出人意料 地發現；這樣的技術導致產生了良好顆粒狀的、自由流動的并且不含粉塵的粉末，它適于直 接填充小囊而不使用賦形劑，并且其儲存穩定性是顯著優異的。該粉末可以被容易地操作， 例如在加工或包裝期間被容易地操作。
[0036] 根據本發明，提供了制備如上文所述的干燥粉末形式的具有高的磷酸鹽結合能力 的于鐵（III)的吸附劑的方法，其中所述方法還包括通過噴霧干燥或流化床噴霧干燥分離 產物的步驟。優選采用適當的方法參數的流化床噴霧干燥。
[0037] 已經出人意料地發現；流化床噴霧干燥特別適于直接和連續地生產良好顆粒狀 的、自由流動的并且不含粉塵的粉末，所述粉末適于直接填充小囊或者可以被容易地制粒 以產生顆粒。
[0038] 本發明公開了制備組合物的方法，該方法包括下列步驟：
[0039] (i)將硫酸亞鐵（II)與至少一種堿混合，形成pH為7至9的混懸液，迅速加入適 量的m)TA。
[0040] (ii)通氧氣，直到pH值約為5。分離所形成的沉淀；
[0041] (iii)將沉淀混懸于水性溶液中；
[0042] (iv)加入淀粉和蔗糖，和；
[0043] (V)通過噴霧干燥或流化床噴霧干燥分離步驟（iv)的制備物。
[0044] 此外，可以在步驟（V)后進行制劑步驟。例如可以對磷酸鹽吸附劑進行混合、制 粒、包封和/或壓片，如果需要的話用適當的賦形劑進行。
[0045] 根據本發明，提供了基于鐵的磷酸鹽吸附劑，其包含碳水化合