腸小型生物群中的毛螺菌科和與體重的關聯的制作方法
【專利說明】腸小型生物群中的毛螺菌科和與體重的關聯
[0001] 本發明涉及調節受試者，優選人的腸小型生物群成分的工具和方法。更具體地，本 發明涉及用于減少所述腸道小型生物群成分中毛螺菌科（Lachnospiraceae)的細菌比例 的益生菌。具體地，本發明涉及減少所述毛螺菌科比例用于促進體重減輕。
[0002] 發明背景
[0003] 肥胖癥的流行在過去20年里以令人擔憂的速度增長。基于2004年的估計，僅僅 在美國就有66. 3 %的成年人超重或肥胖癥，并且32. 2%的成年人被歸為肥胖癥（Cynthia L. Ogden et al·，JAMA 2006April 5 ;295:1549-1555)。已經表明遺傳和環境因素均引起 明確的能量平衡和肥胖癥。肥胖癥自身僅僅是一部分問題。許多其他慢性疾病如2型糖尿 病、某些癌癥和心血管疾病是肥胖癥的常見并存病。總體上，所有肥胖癥相關的醫學問題對 許多國家的衛生保健系統帶來巨大壓力。
[0004] 肥胖癥的藥物治療是可用的但是并不非常有效并且具有不希望的副作用。正在開 發更多的藥物來改善藥物治療的安全性、功效和患者使用它們的方便性。迄今為止，所有抗 肥胖癥治療都被設計為改變患者的內部代謝。多數這些藥物需要被吸收和通過血流遞送到 靶器官以發揮其功效。不能忽略這種治療策略的安全性問題。
[0005] 關注于人組織外靶標的新的治療肥胖癥和2型糖尿病的策略是非常合意的，因為 不需要活性劑進入我們的身體，并且可以顯著提高治療的安全性。
[0006] 最近的研究已經表明腸道細菌在肥胖癥和相關代謝病癥如糖尿病的發展 中起作用（Kristina Harris, et al·，Journal of Obesity 2012 ;2012:879151; doi : 10. 1155/2012/879151)。人類是超級生物，具有由數百萬人體細胞組成的身 體，而更多的細菌生活在例如結腸中。已經估計超過1〇13到10 14個細菌在健康人腸 道中是活的。腸細菌可以分成兩個主要的類別：硬壁菌門（Firmicutes)和擬桿菌 門（Bacteriodetes)(Steven R. Gill, et al·，Science 2006June 2 ;312:1355-1359; Peter J. Turnbaugh, et al.，Nature 2006 Dec 21 ;444:1027-131)。它們一起占腸道 中總細菌群體的至少90%。腸道細菌的存在是正常人生理的一部分并且對于腸道功 能的發育（Hooper LV et al·，Science. 2〇01 Feb 2 ;29l(55〇5):88l_4;Stappenbeck TS，et al·，Proc Natl Acad Sci USA. 2002 Nov 26 ;99(24) :15451-5)、免疫系統的成 熟（Mazmanian SK，et al.，Cell.2005 Jul 15;122(1):107-18)、從飲食糖類收獲能量 (Peter J. Turnbaugh, et al·，Nature 2006 Dec 21 ;444:1027-131)、收獲必需維生素 (Backhed F, et al.，Science. 2005Mar 25 ;307 (5717) : 1915-20)和代謝腸道中環境化學品 (Nicholson JK, et al·，Nat Rev Microbiol. 2005 May ;3 (5) :431-8)是重要的。最近的研 究進一步提示腸道細菌可以涉及脂肪存儲（Backhed F, et al.，Proc Natl Acad Sci U S A.2004Nov 2 ;101 (44):15718-23)。
[0007] WO 2006/019222公開了具有體脂減少活性的鼠李糖乳桿菌菌株 PL60KCCM-10654P，其過量產生tl0cl2-十八碳二烯酸。
[0008] US 7, 001，756和CN1670183提供了分離的微生物菌株鼠李糖乳桿菌GM-020,發現 其在治療肥胖癥中有效。
[0009] WO 2009/0218424描述了包含鼠李糖乳桿菌菌株CGMCC I. 3724或NCC4007的組合 物，其可用于支持體重減輕或體重管理。
[0010] WO 2009/024429描述了包含鼠李糖乳桿菌菌株CGMCC 1. 3724或NCC4007 的相似組合物，用于治療或預防代謝病癥。已經表明該組合物改變腸道中變形菌 (Proteobacteria)的量。當變形菌與擬桿菌的比例減小時實現了最佳結果。同時，變形菌 與硬壁菌門的比例和/或擬桿菌與硬壁菌門的比例可以增加。
[0011] 然而，需要進一步闡明腸道小型生物群和體重之間的關系以便為開發體重管理的 有效且安全的策略提供堅實基礎。
[0012] 從而，本發明的一個目的是改善體重的管理并且在該上下文中，通過調節腸道細 菌的群體治療肥胖癥和超重。
[0013] 發明概述
[0014] 通過如在獨立權利要求中說明的主題實現本發明的目的。本發明的具體實施方案 如從屬權利要求中限定。
[0015] 通過能夠降低受試者的腸道小型生物群成分中毛螺菌科的比例的試劑用于促進 肥胖或超重受試者中體重減輕解決了本發明的目的。
[0016] 在一個實施方案中，所述試劑用于在限制熱量飲食期間、隨后和/或之前促進體 重減輕。
[0017] 通過能夠減少受試者的腸道小型生物群成分中毛螺菌科比例的試劑用于在肥胖 或超重受試者中預防體重增加或在以前的肥胖或超重受試者中預防體重恢復進一步解決 了所述目的。
[0018] 在一個實施方案中，所述試劑用于在限制熱量飲食之后預防體重增加或體重恢 復。
[0019] 通過使用能夠減少受試者的腸道小型生物群成分中毛螺菌科比例的試劑制備用 于促進肥胖或超重受試者中體重減輕的藥物組合物進一步解決了所述目的。
[0020] 在一個實施方案中，包含所述試劑的藥物組合物用于在限制熱量飲食期間、隨后 和/或之前促進體重減輕。
[0021] 通過使用能夠減少受試者的腸道小型生物群成分中毛螺菌科比例的試劑制備用 于預防肥胖或超重受試者中體重增加或以前的肥胖或超重受試者中體重恢復的藥物組合 物進一步解決了所述目的。
[0022] 在一個實施方案中，包含所述試劑的藥物組合物用于在限制熱量飲食之后預防體 重增加或體重恢復。
[0023] 通過促進肥胖或超重受試者中體重減輕的方法進一步解決了所述目的，所述方法 包括對所述受試者施用有效量的能夠減少所述受試者的腸道小型生物群成分中毛螺菌科 比例的試劑。
[0024] 在一個實施方案中，在限制熱量飲食期間、隨后和/或之前使用所述促進體重減 輕的方法。
[0025] 通過預防肥胖或超重受試者中體重增加或預防以前的肥胖或超重受試者中體重 恢復的方法解決了所述目的，所述方法包括對所述受試者施用有效量的能夠減少受試者的 腸道小型生物群成分中毛螺菌科比例的試劑。
[0026] 在一個實施方案中，在限制熱量飲食之后使用預防體重增加或體重恢復的方法。
[0027] 通過使用能夠減少受試者的腸道小型生物群成分中毛螺菌科比例的試劑促進體 重減輕或預防正常體重受試者中體重增加解決了所述目的。
[0028] 在一個實施方案中，在限制熱量飲食期間、隨后和/或之前使用所述試劑。
[0029] 在本發明的一個實施方案中，體重減輕涉及或是由于體脂減少。類似地，體脂增 加涉及或是由于體脂增加，或體重恢復涉及或是由于體脂增加。
[0030] 在本發明的一個實施方案中，所述試劑選自益生菌，優選選自益生菌鼠李糖乳桿 菌菌株，更優選鼠李糖乳桿菌菌株CGMCC 1. 3724,也稱作鼠李糖乳桿菌菌株NCC4007。
[0031] 在本發明的一個實施方案中，以IO2到10 12Cfu的日劑量，優選IO6到10 1Yfu的日 劑量，更優選IO7到IO9Cfu的日劑量對受試者施用鼠李糖乳桿菌菌株。
[0032] 在尤其優選的實施方案中，以3. 2x IO8Cfu的日劑量對受試者施用鼠李糖乳桿菌 菌株CGMCC 1.3724。在甚至更優選的實施方案中，以每次1.6x IO8Cfu的兩次亞劑量的形 式施用日劑量。
[0033] 在本發明的一個實施方案中，限制熱量飲食涉及減少日熱量攝入200到 1000 kcal，優選 400 到 750kcal，更優選至少 500kcal。
[0034] 在本發明的一個實施方案中，試劑在至少6周，優選至少12周，更優選至少24周， 最優選至少36周的時期內使用或施用于受試者。
[0035] 在本發明的一個實施方案中，試劑在熱量限制期，也稱作體重減輕期內，并且在 沒有熱量限制的隨后期，也稱作體重維持期內使用或施用于受試者。
[0036] 在尤其優選的實施方案中，試劑在至少12周的熱量限制期，也稱作體重減輕期 內，并且在至少另外12周的沒有熱量限制的隨后期，也稱作體重維持期內使用或施用于受 試者。
[0037] 在本發明的一個實施方案中，與施用試劑前受試者的腸道小型生物群中毛螺菌 科的最初比例相比，試劑能夠減少腸道小型生物