CNS. Neurol. Disord.，2005, 4:267-281)和在患有MS的患者的腦中的活性和慢 性病灶中（van Horssen 等人，Free Radical Biol. &Med·，2006, 41:311-311)，NQOl 的表達 增加。這些觀察結果表明Nrf2途徑可以在神經變性和神經發炎性疾病中被活化作為內源 性保護機制。
[0090] Nrf2途徑活化已證明在一些神經變性疾病模型中具有保護益處。參見，例如 Calkins MJ 等人，Toxicol Sci 2010;115:557 - 568。
[0091] 在一個方面，本發明提供通過向需要其的對象給藥（例如口服）一種或多種式（I) 的化合物來治療、預防或改善疾病的方法。這樣的疾病的實例包括神經變性疾病，包括多 發性硬化癥（MS)(例如，復發緩解性MS、繼發性進行性MS、原發性進行性MS、進行性復發性 MS)、肌萎縮側索硬化癥（ALS)、阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓氏病。
[0092] 神經變性疾病的其它實例包括急性出血性白質腦脊髓炎、Hurst疾病、腦脊髓炎 (例如急性播散性腦脊髓炎）、視神經炎、脊髓損傷、急性壞死性脊髓炎、橫貫性脊髓炎、慢 性進行性脊髓病、進行性多灶性白質腦病（PML)、放射性脊髓病、HTLV-I相關脊髓病、單 相孤立的脫髓鞘、腦橋中部髓鞘溶解、腦白質營養不良（leucodystrophy)(例如，腎上腺 白質營養不良、異染色性腦白質營養不良、Krabbe疾病、Canavan疾病、Alexander疾病、 Pelizaeus-Merbacher疾病、消失性白質病、眼齒指綜合癥）、炎性脫髓鞘多發性神經炎（例 如，慢性炎性脫髓鞘多發性神經炎（CIDP)和急性炎性脫髓鞘多發性神經病（AIDP))。
[0093] 適于本發明的方法的疾病的另外的實例包括格林-巴利綜合癥（Guillain-Barre syndrome，GBS)、多發性神經炎、重癥肌無力（MG)、Eaton Lambert綜合癥（ELS)和腦脊髓 炎。這些病癥可以與下述疾病共存且可能因下述疾病而惡化：糖尿病，例如胰島素依賴性糖 尿病（IDDM ;I型糖尿病）或其它疾病。
[0094] 適于本發明的方法的疾病的另外的實例為與纖維化相關的疾病，包括特發性肺纖 維化（IPF)、硬皮病肺病、急性肺損傷（ALI)/急性呼吸窘迫（ARDS)、慢性哮喘、輻射誘導的 纖維化肉樣瘤病、肺動脈高血壓、支氣管肺發育異常（BH))、肺移植排斥反應、肺部GVHD并 發癥、移植接受者中的間質性肺炎綜合癥（IPS)、C0PD、矽肺、石棉沉著病、肉樣瘤病（肺）、 原發性硬化性膽管炎（PSC)、酒精誘導的肝纖維變性、自身免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎 OfepB，C)、原發性膽汁性肝硬化（PBC)、非酒精性脂肪性肝炎（NASH)、肝移植排斥反應、 GVHD的肝并發癥、移植接受者的靜脈閉塞性疾病、局灶節段性腎小球硬化（FSGS)、糖尿病 性腎病、IgA腎病、硬皮病、GVHD的腎并發癥（AKI延遲移植物功能）、CABG后的急性腎功能 衰竭（CABG后AKI)、狼瘡腎炎、高血壓誘導腎纖維化、HIV-相關的腎病、腹膜透析誘導的腹 膜纖維化、腹膜后纖維化、特發性腎小球硬化癥、腎移植排斥反應、Alport綜合癥、再狹窄、 蛛網膜下出血（SAH)、心臟移植排斥反應、中風、整容外科、慢性創傷、燒傷、外科手術粘連、 瘢痕瘤、供體移植物上皮再形成、骨髓纖維化、角膜移植、LASIX、濾簾切除術、全身性硬化 癥、輻射誘發的纖維化、髕骨周纖維化和Dupuytren攣縮。在一個方面，纖維化疾病為硬皮 病（sclederma)〇
[0095] 式（I)的化合物可以有效治療的其它疾病包括炎性腸病、克隆病、狼瘡（例如， 神經精神性狼瘡）、系統性紅斑狼瘡（SLE)、哮喘、利伯氏病、Devic病（ΝΜ0)、Friedrich 共濟失調、線粒體中樞神經系統疾病、硬皮病、葡萄膜炎、抗磷脂抗體綜合癥、多發性關節 炎（例如，類風濕性關節炎）、多關節性幼年型特發性關節炎（idiopathic arthritis)、 鐮刀形紅細胞病、強直性脊柱炎、肌炎、動脈粥樣硬化、糖尿病性周圍神經病、顱腦損傷、 中風、HIV-癡呆、心肌梗死、心絞痛、心功能不全、銀肩病、銀肩病關節炎、Sjogren綜合 癥、糖尿病（例如，1型糖尿病、II型糖尿病、幼年型糖尿病）、水皰性皮膚病、肉樣瘤病、 骨關節炎、潰瘍性結腸炎、血管炎、肺纖維化、特發性肺纖維化（IPF)、肝纖維化、腎纖維 化、急性腎損傷、慢性腎病-糖尿病性腎病、移植物抗宿主反應、橋本氏甲狀腺炎、格雷 氏病、惡性貧血、肝炎（例如，慢性酸（=狼瘡狀）肝炎、急性肝炎、中毒性肝炎、酒精誘 導的肝炎、病毒性肝炎、黃疸、肝功能不全和巨細胞病毒性肝炎）、神經性皮炎、視網膜著 色（retinopathia pigmentosa)、多種形式的線粒體腦肌病、梅毒性骨軟骨炎（韋格納病 (Wegener' s disease))、大理石色皮（網狀青斑）、白塞病、panarteriitis、骨關節炎、痛 風、arteriosclerosis、萊特爾氏病（Reiter's disease)、肺部肉芽腫病、多種類型的腦炎、 內毒素性休克（膿毒性中毒性休克）、敗血癥、肺炎、神經性厭食、Rennert T-淋巴瘤病、腎 小球膜腎炎、血管成形后再狹窄、再灌注綜合癥、巨細胞病毒性視網膜病、腺病毒疾病（例 如，腺病毒感冒、腺病毒咽結膜熱和腺病毒眼炎）、AIDS、皰疹后或帶狀皰疹后神經痛、多發 性神經病（mononeuropathia multiplex)、粘稠物阻塞癥、別赫捷列夫氏病、Barett食道癥 (Barett oesophagus)、EB病毒（EVB)感染、心臟重塑、間質性膀胱炎、人類腫瘤放射增敏 (human tumour radiosensitisation)、惡性細胞對化學治療劑的多藥耐藥性（化療中的多 藥耐藥性）、環狀肉芽腫和癌癥（例如，乳腺癌、結腸癌、黑素瘤、原發性肝細胞癌、腺癌、卡 波濟氏肉瘤、前列腺癌、白血病（例如，急性髓性白血病、多發性骨髓瘤（漿細胞瘤）、伯基特 淋巴瘤和Castleman腫瘤））、慢性阻塞性肺病、PDGF誘導的支氣管平滑肌細胞的胸苷吸收、 支氣管平滑肌細胞增殖、腎上腺腦白質病變（ALD)、酒精中毒、阿爾珀氏疾病、共濟失調毛細 血管擴張、貝敦氏病（Batten disease)、牛海綿狀腦病（BSE)、大腦性癱瘓、Cockayne綜合 癥、皮質基底節變性、克-雅氏病、家族性致命性失眠、額顳葉退化、肯尼迪氏病、路易體癡 呆、神經疏螺旋體病、Machado-Joseph疾病（3型脊髓小腦共濟失調）、多系統萎縮癥、發作 性睡眠 、Niemann Pick疾病、皮克氏病、原發性脊髓側索硬化、朊病毒疾病、進行性核上性麻 瘦、Refsum' s disease、Sandhoff 疾病、希爾德病（Schilder，s disease)、惡性貧血繼發的 脊髓亞急性聯合變性、脊髓小腦共濟失調、脊髓性肌萎縮、Steele-Richardson-Olszewski 疾病、脊髓癆、中毒性腦病、MELAS (線粒體腦肌病；乳酸性酸中毒；中風）、MERRF (肌肉陣攣 性癲癇；Ragged Red Fibers)、PEO(進行性眼外肌癱瘓）、李氏綜合癥、MNGIE(肌病和眼外 肌癱瘓；神經病；胃腸疾病；腦病）、Kearns-Sayre綜合癥、NARP、遺傳性痙攣性下肢輕癱、 線粒體肌病、視神經炎、進行性多病灶腦白質病（PML)或其它遺傳性病癥（例如，腦白質病 變、Charcot-Marie-Tooth疾病）、壞疽性膿皮病、頭皮的糜爛膿皰性皮膚病、Sweet綜合癥、 腸相關皮膚病-關節炎綜合癥、膿皰性牛皮癬、急性泛發性發疹性膿皰病、皮膚角質層膿溢 性皮膚角化病、Sneddon-Wilkinson疾病、皺裙的微生物膿皰病（Amicrobial Pustulosis of the Folds)、嬰兒肢端膿皰病、暫時性新生兒膿皰病、嗜中性外分泌汗腺炎、類風濕性嗜 中性皮炎、嗜中性蕁麻疹、Still疾病、邊緣性紅斑、未分類的周期性發熱綜合癥/自體發炎 性綜合癥、大皰全身性紅斑狼瘡、手背部的嗜中性皮膚病（膿皰性血管炎）、過敏癥、過敏性 鼻炎、變應性哮喘、肺癌、嚴重的哮喘室息發作、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合癥、局部缺 血再灌注損傷、伴有多器官衰竭的敗血癥、未確定型結腸炎、鐮形細胞危象或急性胸部綜合 癥。
[0096] 在一個方面，本發明提供通過向需要其的對象給藥（例如，口服）一種或多種式 (I)的化合物治療、預防或改善神經疾病的方法。在一個方面，所述神經疾病為MS(例如，復 發緩解性MS、繼發性進行性MS、原發性進行性MS、進行性復發性MS)、肌萎縮性側索硬化癥 (ALS)、阿爾茨海默病、帕金森病或亨廷頓氏病。在一個方面，所述神經疾病為MS (例如，復 發緩解性MS、繼發性進行性MS、原發性進行性MS、進行性復發性MS)。在一個方面，所述神 經疾病為復發緩解性MS。
[0097] MS是一種針對中樞神經系統（CNS)抗原的具有自身免疫活性的自身免疫疾病。所 述疾病的特征在于CNS的部分發炎，引起神經元軸突周圍的髓鞘損失（脫髓鞘）、神經軸突 損失及神經元、少突神經膠質細胞和膠質細胞的最終死亡。
[0098] 對于MS，可以在熟知的MS動物模型比如試驗性自身免疫腦脊髓炎（EAE)中 測定式（I)的化合物（Tuohy 等人，J. Immunol.，1988, 141:1126-1130, Sobel 等人 J. Immunol·, 1984, 132:2393-2401，和 Traugott, Cell Immunol·, 1989119:114-129)。慢性 復發性EAE提供熟知的實驗模型，用于測試將用于治療MS的試劑。小鼠 EAE是一種誘導的 自身免疫脫髓鞘疾病，其臨床表現與人類MS具有許多相似性。可用于的其它動物模型包括 Thieler鼠科動物腦脊髓炎病毒（TMEV)誘導的脫髓鞘疾病、鼠科動物肝炎病毒（MHV)、塞姆 利基森林病毒和辛德畢斯病毒，如在例如Ercoli等人，J. Immunol.，2006, 175:3293-3298 中描述的。
[0099] ALS是一種特征在于上下運動神經元損失從而引起身體和面部肌肉無力的進行性 神經變性疾病。預期壽命為診斷后3年。未滿足的需要是極高的，因為Rilutek(利魯唑） 是唯一批準的疾病調節劑，且僅提供適度益處（存活期延長約3個月）。通常使用的動物模 型為具有ALS連接的S0D1G93A突變的小鼠模型。最近已經顯示經由基因過表達或藥理學 誘導活化Nrf2途徑在hS0DlG93A動物模型中賦予益處。參見Vargas M.R·，等人，J. Neur osci.，2008, 28(50):13574 - 13581。
[0100] 阿爾茨海默病是癡呆的最常見形式。其特征在于細胞外淀粉樣β (Ab)斑塊和細 胞內神經原纖維纏結（NFT)的出現，伴隨突觸密度降低，其最終引起普遍的神經變性，突觸 損失和神經遞質途徑失效，特別是基底前腦膽堿能系統的神經遞質途徑。阿爾茨海默病患 者顯示顯著的認知缺陷，比如記憶喪失、執行功能障礙和與癡呆相關的行為和心理學癥狀， 包括偏執性和妄想性行為、幻覺、焦慮和恐怖癥。通常使用的阿爾茨海默病的動物模型包括 在各種物種中的自發模型，包括衰老加速的小鼠、化學品和病變誘導的嚙齒類模型、及在果 繩（Drosophila melanogaster)、秀剛隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans)、斑馬魚（Danio rerio)和嚙齒類動物中發展的基因修飾模型。關于綜述，參見例如Van Dam等人，Br. J. Ph armacol. 2011，164(4) : 1285_1300and Gdiz 等人，Nat. Rev. Neurosci. 2008, 9:532-544。
[0101] 帕金森病的特征在于黑質密部（SNc)中的多巴胺能神經元損失~50-70%、紋狀 體中的多巴胺（DA)大量損失、且存在稱為Lewy體（LB)的胞漿內包含體（其主要由α-突 觸核蛋白和泛素組成）。盡管迄今為止，α-突觸核蛋白基因中的突變僅與帕金森病的罕 見家族性病例相關，但是在所有LB中都發現了 α-突觸核蛋白。帕金森病的主要特征是震 顫、僵硬、運動徐緩和姿勢不穩定；然而，這些運動表現可以伴隨有非運動癥狀，比如嗅覺缺 乏、睡眠障礙和神經精神病癥。帕金森病的動物模型通常可以分成毒素基（由6-羥基多巴 胺（6-OHDA)、l_甲基-1，2, 3, 6-四氫吡啶（MPTP)魚藤酮和百草枯（paraquat)產生的那 些）或基因模型，比如利用帕金森病相關的突變的的體內表達（例如，與α-突觸核蛋白、 PINKl、Parkin和LRRK2相關的那些）的模型。關于綜述，參見例如Blesa等人，J Biomed. Biotech. 2012, Article ID845618,第 1-10 頁。
[0102] 亨廷頓氏病（HD)是一種由引起認知功能障礙和稱為舞蹈病的異常身體運動的 IT15基因的基因突變導致的神經變性病癥。HD的特征在于紋狀體的進行性神經變性，而且 還涉及其它區域，主要是大腦皮層。類似于其它神經變性疾病，HD動物模型通常是毒素誘導 的模型或遺傳模型。毒素誘導的模型（例如，基于3-硝基丙酸和喹啉酸的模型）用于研究 線粒體障礙和興奮毒性-誘導的細胞死亡，這兩者都是HD腦中可見的變性的機制。在1993 年發現引起HD的HD基因突變已產生基于遺傳的HD動物模型。這些模型包括轉基因和基 因敲除小鼠，以及使用病毒載體編碼某些腦部區域的基因突變的模型。關于綜述，參見例如 Ramaswamy 等人，ILAR J 2007 ;48 (9) :356-373。
[0103] 對象為哺乳動物，并且可以是嚙齒類動物或另外的實驗動物，例如非人類靈長類 動物。在一個方面，對象為人類。
[0104] 可以任選地在至少一個另外的動物模型中測試化合物（通常參見Immunologic Defects in Laboratory Animals, eds. Gershwin 等人，Plenum Press, 1981)，，比如下述： SWR X NZB(SNFl)小鼠模型（Uner 等人，J. Autoimmune Disease, 1998, 11(3) :233-240)，KRN 轉基因小鼠〇(/^^)模型〇1丨等人，1臟1111〇1.1^￥.，1999,69:139);犯8父似￥出/?〇小鼠，