氘取代的富馬酸鹽衍生物的制作方法
【專利說明】氘取代的富馬酸鹽衍生物
【背景技術】
[0001] TECFIDERA?最近被美國食品和藥物管理局批準用于治療患有復發型多發性硬化 癥的對象。TECFIDERA?含有富馬酸二甲酯（DMF)，其具有下述結構：
[0003] 第一個 3 期研究 DEFINE(ClinicalTrials. gov 標識 NCT00420212)證實與安慰劑 相比，在治療兩年之后，DMF顯著地減少臨床復發、殘疾進展的累積及損害數量和體積。參 見，例如Gold R，等人N Engl J Med 2012;367:1098-107。這些發現得到第二個3期研究 CONFIRM結果的支持，CONFIRM另外評價了作為活性參考治療（評價者不知情）的皮下醋酸 格拉默。參見，例如 Fox RJ，等人 N Engl J Med 2012 ;367:1087-97。
[0004] 臨床前和臨床數據表明富馬酸二甲酯（DMF)對于神經炎、神經變性和毒性氧化應 激具有有益作用。參見，例如 Linker R.A·，等人，Brain2011;134:678_92and Scannevin R. Η.，等人，J Pharmacol Exp Ther 2012,341:274-284。DMF 及主要代謝產物富馬酸單 甲酯（MMF)的有益作用似乎至少部分是經由核因子（紅細胞來源的2)-樣2(Nrf2)抗氧 化反應途徑（一種重要的細胞防御）介導的。Nrf2廣泛表達在大量組織中，并且在正常 接觸條件下，是以與Keapl蛋白的復合物形式螯合（sequestered)在細胞質中。然而，當 細胞處于氧化應激下且過度負載活性氧或氮物種類（R0S或RNS)或親電實體時，Nrf2快 速移位到核，與小蛋白質Maf形成雜二聚體，然后結合抗氧化反應元件，導致一些抗氧化和 解毒基因（包括NQ0-1、H0-1和SRXN1)的轉錄增加。參見，例如Nguyen等人，Annu Rev Pharmacol Toxicol 2003;43:233-260 ;McMahon 等人，Cancer Res 2001;61:3299-3307。 持續性氧化應激已經參與多種神經變性疾病的發病機制，所述神經變性疾病比如多發性硬 化癥（MS)、肌萎縮側索硬化癥（ALS)、阿爾茨海默病和帕金森病。關于綜述，參見例如van Muiswinkel 等人，Curr. Drug Targets CNS-Neurol. Disord, 2005 ；4:267-281 ；Burton N.C.等人，Comprehensive Toxicology, 2010,59-69。
[0005] DMF在體內被快速吸收且轉化成MMF。MMF的半衰期顯示為約I小時（在大鼠中 以100mg/Kg 口服劑量下為0. 9小時）。DMF和MMF均由普遍存在于胃腸道、血液和組織中 的酯酶代謝。
[0006] DMF已經在DEFINE和CONFIRM研究中證實了可接受的安全性特性。然而，觀察到 耐受性問題比如面部潮紅和胃腸事件。雖然這些事件的嚴重程度一般是輕度至中度，但是 仍然需要減少這樣的事件以進一步增強患者順應性和改善患者的生活質量。這些輕度不 良事件可以為由DMF或MMF和/或來源于它們的代謝物所誘導的脫靶事件的結果。例如， 最新報道（Hanson 等人，J. Clin. Invest. 2010, 120, 2910-2919 ;Hanson 等人，Pharmacol. Ther. 2012, 136, 1-7.)表明MMF誘發的面部潮紅應歸于G蛋白偶聯受體HCA2 (羥基-羧酸 受體2，GPR109A)的活化。
[0007] 需要具有改善的藥代動力學特性的DMF類似物。
[0008] 發明簡沐
[0009] 提供式⑴的化合物：
[0011] 或其可藥用鹽，其中
[0012] R1和R2各自獨立地為氫、氘、氘化甲基、氘化乙基、C i 6脂肪基、苯基、3-7元飽和的 或部分不飽和的單環碳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3-7元飽和的或部 分不飽和的單環雜環環或具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6元雜芳基環，和
[0013] R3和R4各自獨立地為氫或氘，條件是式（I)的化合物含有至少一個氘原子且R1和 R2不同時為氫。
[0014] 還提供一種活化Nrf2途徑的方法，包括使細胞接觸足量的本文所述式（I)的化合 物。
[0015] 還提供一種治療、預防或改善疾病（例如，神經變性疾病）的方法，包括向需要治 療該疾病的對象給藥有效量的本文所述式（I)的化合物。
[0016] 附圖簡沐
[0017] 圖I (a) - (c)描述DMF及實施例1和2的化合物的藥效學（PD)反應。
[0018] 詳細說明
[0019] 定義
[0020] 某些術語為本節中定義的；另外的定義在整個說明書中提供。
[0021 ] 如本文使用的術語"脂族基"或"脂族基團"指直鏈的（即，無支鏈的）、支鏈的或 環狀的、取代或未取代的烴鏈，其是完全飽和的或含有一個或多個不飽和單元。除非另有說 明，否則脂族基為任選取代的且含有1-6個脂族碳原子。在某些實施方案中，脂族基含有 1-5個脂族碳原子。在某些實施方案中，脂族基含有1-4個脂族碳原子。在某些實施方案 中，脂族基含有1-3個脂族碳原子，并且在仍然其它實施方案中，脂族基含有1-2個脂族碳 原子。適合的脂族基包括，但不限于直鏈或支鏈的、取代的或未取代的烷基、鏈烯基、炔基基 團及其混合物。
[0022] 如本文使用的術語"碳環"、"碳環的"或"環脂族的"指完全地飽和的或含有一個或 多個不飽和單元但不是芳族的（本文中還稱為"芳基"），且分子的其余部分具有單一連接 點的單環烴。除非另有說明，否則碳環基任選地被取代。實例包括環烷基和環鏈烯基。在某 些實施方案中，脂族基含有3-7個脂族碳原子。在某些實施方案中，脂族基含有4-6個脂族 碳原子。在某些實施方案中，脂族基含有5-6個脂族碳原子，并且在仍然其它實施方案中， 脂族基含有6個脂族碳原子。
[0023] 如本文使用的術語"雜芳基"指具有5至6個環原子、在環狀陣列中共享π電子 且除了碳原子之外具有1-3個雜原子的基團。術語"雜原子"指氮、氧或硫，并且包括氮或 硫的任何氧化形式，及任何堿性氮的季銨化形式。雜芳基包括，但不限于噻吩基、呋喃基、吡 咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻 二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。除非另有說明，否則雜芳基任選地被取代。
[0024] 如本文使用的術語"雜環"、"雜環基（heterocyclyl) "、"雜環基（heterocyclic radical)"和"雜環環（heterocyclic ring)"可互換地使用，并指穩定的5 -至7 -元單 環部分，其為飽和的或部分地不飽和的且除了碳原子之外具有1-3個如上定義的雜原子。 當關于雜環的環原子使用時，術語"氮"包括取代的氮。作為一個實例，氮可以是N(如在 3, 4-二氫-2H-吡咯基中）、NH(如在吡咯烷基中）或+NR(如在N -取代的吡咯烷基中）。
[0025] 雜環環可以在任何雜原子或碳原子處連接于其側基，以得到穩定的結構且任一個 環原子可以任選地被取代。這樣的飽和的或部分不飽和的雜環基的實例包括，但不限于四 氫呋喃基、四氫噻吩基吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊環 基、二氮雜卓基、噁氮雜卓基、噻氮雜卓基和嗎啉基。
[0026] 如本文描述的，本發明的化合物當指定時可以含有"任選取代的"部分。一般而 言，術語"取代"無論是在術語"任選地"之前或沒有在其之前，都指所述指定部分的一個或 多個氫被適合的取代基替代。除非另有說明，否則"任選取代的"基團可以在該基團的每個 可取代的位置上具有適合的取代基，并且當任意給定結構中多于一個位置可以被多于一個 選自指定組的取代基所取代，則每個位置上的取代基可以相同或不同。本發明預期的取代 基的組合為優選地導致形成穩定的或化學可行的化合物的那些。如本文使用的術語"穩定 的"指化合物當處于允許其生產、檢測和在一些實施方案中其回收、純化和用作一個或多個 本文公開的目的的條件時，基本上不會改變的化合物。
[0027] 任選取代的基團（即任選的取代基）的實例包括鹵素、-勵2、-^_01?、-31?、- N (R) 2、-C (0) R、- C02R、-N (R) C (0) OR、- C (0) N (R) 2、- OC (0) R、- N (R) C (0) R、-S (0) R、-S (0) 2R 或-S (0) 2N(R) 2。每個R獨立地為氫或C1 6脂族基；或連接至同一氮的兩個R基團與其插入 原子結合在一起形成具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的任選取代的3-7元飽和 的或部分不飽和的單環雜環環。任選取代的脂族基可以進一步包括，但不限于苯基、3-7元 飽或的或部分不飽或的單環碳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元飽或 的或部分不飽或的單環雜環環或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳 基環。例如，（環烷基）烷基、（環烯基）烷基或（環烷基）烯基、雜環基烷基。任選取代的 苯基、雜環基、碳環基和雜芳基可以進一步包括任選取代的脂族基。
[0028] 如本文使用的術語"氘富集系數"指給定化合物樣品中氘的同位素豐度和天然豐 度之間的比例。
[0029] 在本發明的化合物中，當將一個特定位置指定為具有氘時，應當理解在該位置的 氘的豐度實質上大于氘的天然豐度，該天然豐度為0.015%。在所述化合物中指定為氘的 每個原子處，指定具有氘的位置通常具有至少3340(50. 1%氘結合）的最小同位素富集系 數。氘結合百分數定義為在給定化合物樣品中，在包括氘化和非氘化的分子的總量中，在特 定位置具有氘的分子的百分比。
[0030] 在其它實施方案中，對于每個指定氘原子，本發明的化合物具有的同位素富集系 數為至少3500(每個指定為氖原子處的52. 5 %氖結合）、至少4000 (60 %氖結合）、至少 4500 (67. 5 %氘結合）、至少5000 (75 %氘）、至少5500 (82. 5 %氘結合）、至少6000 (90 %氘 結合）、至少6333. 3 (95 %氘結合）、至少6466. 7 (97 %氘結合）、至少6600 (99 %氘結合）或 至少6633. 3 (99. 5 %氘結合）。
[0031] 如本文使用的術語"氘化甲基"和"氘化乙基"指所述甲基和乙基含有至少一個氘 原子。氘化甲基的實例包括-⑶H2、-⑶2H和-⑶3。氘化乙基的實例包括但不限于-CHDC H3、-CD2CH3、-CHDCDH2、-CH 2CD30
[0032] 如本文使用的術語"可藥用的"指在正確的醫學判斷范圍內，適用于與人類和 低等動物的組織接觸，而沒有異常毒性、刺激性、變態反應等，且與合理的利益/風險比 相稱的那些鹽。可藥用鹽是本領域熟知的。例如，S.M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1 - 19中詳細描述了可藥用鹽，將其并入本文作為參考。
[0033] 在一些實施方案中，化合物的中性形式為通過使鹽與堿或酸接觸并以常規方式分 離母體化合物來再生的。在某些實施方案中，化合物的母體形式與各種鹽形式在某些物理 性質比如在極性溶劑中的溶解度不同。
[0034] 如本文使用的"可藥用載體"指適于腸內或腸胃外應用而不會與活性劑發生有害 反應的藥用賦形劑，例如藥學、生理學可接受的有機或無機載體物質。適合的可藥用載體包 括，但不限于水、鹽溶液（比如林格溶液）、醇、油、明膠和碳水化合物比如乳糖、直鏈淀粉或 淀粉、脂肪酸酯、羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷。這樣的制劑可以被滅菌，并且如果想要，與 助劑比如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖劑、著色劑和/或 芳香物質及不會與本發明的化合物發生有害反應的那些混合。
[0035] 術語"活化"和"上調"當關于Nrf2途徑使用時，在本文中可互換地使用。
[0036] 術語"用于治療神經病的藥物"指如在至少一種神經疾病的動物模型或在用于治 療神經疾病的人類臨床試驗中所示，在指定神經疾病中具有治療益處的化合物。
[0037] 術語"治療"指以有效地改善與病癥相關的疾病、癥狀或參數的量、方式或模式的 給藥療法。
[0038] 術語"預防"或術語"改善"指預防病癥或預防病癥的發展至統計學顯著的程度或 至本領域技術人員可檢測程度。
[0039] 術語"治療有效劑量"和"治療有效量"指預防或延遲對象的神經障礙的發病或改 善其癥狀或達到期望的生物學結果（比如減少神經變性（例如，脫髓鞘、軸突損失和神經元 死亡）、減少CNS細胞炎癥或減少由多種細胞的氧化應激和/或發炎引起的組織損傷）的化 合物的量。
[0040] 化合物
[0041] 提供式（I)的化合物
[0042] LlN 丄UO丄Λ 、" ^ 0/Ζ0 JA
[0043] 或其可藥用鹽，其中
[0044] R1和R2各自獨立地為氫、氘、氘化甲基、氘化乙基、C i 6脂族基、苯基、3-7元飽和的 或部分不飽和的單環碳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3-7元飽和的或部 分不飽和的單環雜環環或具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6元雜芳基環，和
[0045] R3和R4各自獨立地為氫或氘，條件是式（I)的化合物含有至少一個氘原子且R1和 R2不同時為氫。
[0046] 還提供式（I)的化合物
[0048] 或其可藥用鹽，其中
[0049] R1和R 2各自獨立地為氫、氖、氖化甲基、氖化乙基或C i 6脂族基，和
[0050] R3和R4各自獨立地為氫或氘，條件是式（I)的化合物含有至少一個氘原子且R1和 R2不同時為氫。
[0051] 在某些實施方案中，R1為氫或-CH3。在某些實施方案中，R 1為-⑶3。在某些實 施方案中，R1為-CD2CD3。
[0052] 在某些實施方案中，R2為_CH2D、-CHD^ -CD3.在某些實施方案中，R2為 H、-CH3、-CH2D、-CHD2S