實施例1~4、對比例1~2的微丸膠囊的 制備方法如下：
[0048] 1、載藥層微丸的制備
[0049] (1)載藥層包衣液的配制：按照表1中的處方稱取載藥層組合物的各組分，取部分 熱水邊攪拌邊向其中加入粘合劑，充分分散后，放冷至室溫得澄清溶液，另取部分純水將處 方量的增溶劑完全溶解后，依次加入酸堿調節劑、增溶劑溶液及過篩的崩解劑，待充分分散 后，避光下邊電動攪拌邊向上述溶液中加入藥物活性成分，攪拌至形成均一的混懸液，并對 該混懸液進行避光，備用。
[0050] (2)包載藥層：安裝好流化床儀器，將按照表1中的處方稱取的糖丸緩慢倒入料斗 內。打開空氣壓縮栗，打開電源，進入流化床操作界面，啟動程序及風機，加熱裝置，待物料 溫度上升至所需溫度時，啟動噴霧，調節風量、噴霧壓力，包衣工藝參數為進風溫度50°C~ 65 °C，物料溫度40 °C~42 °C，0· 16MPa~0· 20MPa噴霧壓力，噴液速度20r/min~80r/min。 使得加料斗內較多的微丸從導流筒口吹出，穩定該狀態。啟動蠕動栗，邊磁力攪拌邊開始噴 包衣液，并透過可視窗觀察微丸是否粘連、成團等，同時根據現象調節流化床各參數。包衣 結束后，稱重；倒出加料斗內微丸，稱重并記錄，從而制得載藥層微丸。
[0051] 2、隔離層微丸的制備
[0052] (1)隔離層包衣液的配制：邊磁力攪拌邊向熱純化水中緩慢加入表1中處方量的 粘合劑，放冷至室溫得澄清溶液，待用。
[0053] (2)包隔離衣：調節包衣工藝參數，進風溫度50 °C~60 °C，物料溫度40 °C~ 45°C，0. 16MPa~0. 20MPa噴霧壓力，噴液速度20~80r/min。將隔離層包衣液噴包于載藥 層微丸上，即得隔離層微丸。
[0054] 3、腸溶層微丸的制備
[0055] (1)腸溶層包衣液的配制：按照表1中處方稱取抗粘劑、乳化劑、增塑劑加入沸水 中，并立即用剪切乳化攪拌機以600r/min速度攪拌，放冷至室溫，過120目篩，向其中加入 表1中處方量的腸溶材料，攪拌待用。
[0056] (2)包腸溶層：調節包衣工藝參數，進風溫度40°C~45°C，物料溫度30°C~ 32°C，0· 16MPa~(λ 20MPa噴霧壓力，噴液速度20r/min~80r/min。將腸溶層包衣液噴包 于隔離層微丸上即得腸溶層微丸。
[0057] 4、防護層微丸的制備
[0058] (1)防護層包衣液的配制：按照表1中處方向純化水加入粘合劑，充分溶脹后，向 其中加入表1中處方量的抗粘劑，攪拌待用。
[0059] (2)包防護層：調節包衣工藝參數，進風溫度50°C~60°C，物料溫度40°C~ 45°C，0· 16MPa~0· 20MPa噴霧壓力，噴液速度20r/min~80r/min。將防護層包衣液噴包 于腸溶層微丸上即得防護層微丸
[0060] (3)固化：將上述防護層微丸置于40°C ±2°C烘箱中干燥2h，即得埃索美拉唑鎂腸 溶微丸。
[0061] 5、膠囊填裝
[0062] 根據埃索美拉唑鎂腸溶微丸含量計算應裝裝量（規格：20mg、40mg)，采用硬膠囊 充填機，選擇3號膠囊殼模具，調節好膠囊灌裝設備，灌裝膠囊即得。
[0063] 試驗例1實施例1~4、對比例1~2的腸溶微丸膠囊的釋放度的測定
[0064] 照釋放度測定法（中國藥典2010年版二部附錄XD第二法），采用溶出度測定第 二法的裝置進行埃索美拉唑鎂腸溶微丸膠囊的釋放實驗，釋放度實驗取樣樣品采用高效液 相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄V D)檢測含量，具體如下：
[0065] 色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-磷酸鹽 緩沖液（ρΗ7· 3)(含磷酸二氫鈉 0· 0105mol/L 與磷酸氫二鈉 0· 0300mol/L)-水（35:50:15) 為流動相；檢測波長為302nm。埃索美拉唑峰的保留時間應不小于3. 5min，理論板數按埃索 美拉唑峰計算不低于2000。
[0066] 分別取實施例1~4、對比例1~2中制得的埃索美拉唑鎂腸溶微丸膠囊，照釋放 度測定法（中國藥典2010年版二部附錄XD第二法），采用溶出度測定第二法的裝置，以 0. lmol/L鹽酸溶液300ml為釋放介質，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經2小時，隨即在各 溶出杯中加入預熱至37°C ±0. 5°C的0. 086mol/L磷酸氫二鈉溶液700ml，混勻，轉速不變， 繼續依法操作，經30分鐘時，取溶液濾過，精密量取續濾液5ml，精密加入0. 25mol/L氫氧化 鈉溶液lml，搖勻，作為供試品溶液；另取埃索美拉唑對照品約20mg，精密稱定，置100mL量 瓶中，加乙醇IOml使溶解，用磷酸鹽緩沖液（pH6. 8)(取0. 086mol/L磷酸氫二鈉溶液700ml 與0· lmol/L鹽酸溶液300ml，混勾，即得）稀釋至刻度，搖勾，精密量取5ml (20mg規格）或 IOml (40mg規格），置50ml量瓶中，用磷酸鹽緩沖液（pH6. 8)稀釋至刻度，搖勻，精密量取 5ml，精密加0. 25mol/L氫氧化鈉溶液Iml，搖勻，作為對照品溶液。照含量測定項下的方法 測定，計算每粒的釋放量。限度為標示量的75%，應符合規定。檢驗結果于下表2中，結果 比較見圖3。
[0067] 中國藥典2010版二部附錄XD釋放度測定法中規定，腸溶制劑在酸（0.1 M的鹽 酸溶液）中2h時的損失量不得大于標示量的10%，緩沖液（pH6. 8的磷酸鹽緩沖液）中 30min~60min時的釋放度不得小于標示量的70% ;針對埃索美拉唑鎂腸溶微丸膠囊，美 國藥典（USP35-NF30)則詳細規定其在pH6. 8的磷酸鹽緩沖液中30min的釋放度不得小于 75%。
[0068] 試驗例2實施例1~4、對比例1~2的腸溶微丸膠囊的耐酸力的測定
[0069] 分別取實施例1~4、對比例1~2中制得的埃索美拉唑鎂腸溶微丸膠囊（規格： 20mg)，照溶出度測定法（中國藥典2010年版二部附錄X C第一法），以氯化鈉的鹽酸溶液 (取氯化鈉 lg，加鹽酸3. 5ml，加水至500ml) 500ml為溶出介質，轉速為每分鐘100轉，依法 操作，經2h時，取下轉籃，用水洗轉籃內微丸至洗液呈中性，用少量磷酸鹽緩沖液（pHll. 0) 將顆粒分別移至100ml (20mg規格）或200ml (40mg規格）量瓶中，照含量測定項下的方法， 自"加乙醇20ml (20mg)或40ml (40mg) "起依法測定，按外標法以峰面積計算，6粒中每片含 量不得少于標示量的90% ;如有1~2粒小于標示量的90%，平均含量不得少于標示量的 90%。檢測結果見表2。
[0070] 表2.耐信1g (片劑）和實施例1~4、對比例1~2釋放度和耐酸力測定結果
[0071] CN 105125517 A 1>兀 h/i -p 9/14 貞
[0072] 試驗例3實施例3~4的腸溶微丸膠囊與耐信?^pH6. 0介質的釋放曲線的測定
[0073] 分別取實施例3~4中制得的埃索美拉唑鎂腸溶微丸膠囊（規格：20mg)，照釋 放度測定法（中國藥典2010年版二部附錄XD第二法），采用溶出度測定第二法的裝置， 以pH6. 0磷酸鹽緩沖液1000 ml為釋放介質，轉速為每分鐘75轉，依法操作，分別于15、20、 25、30、45、60、90min時取溶液濾過，精密量取續濾液5ml到西林瓶中，加0. 5mol/L氫氧化 鈉600 μ1，混勻，精密吸取20ul注入液相色譜儀，記錄色譜圖。結果見圖4。由于參比制劑 耐信@在pH6. 8介質中槳法100轉15min累積釋放量達到92 %，釋放速度較快，在pH6. 0介 質中45min累積釋放量達到85 %以上，釋放速率緩慢，相比較于pH6. 8介質，更具有區分力。
[0074] 試驗例4實施例3~4、對比例1的腸溶微丸膠囊的穩定性試驗測定
[0075] 分別取實施例3~4、對比例1制得的埃索美拉唑鎂腸溶微丸膠囊（規格：20mg)、 耐信?適量，研細，分別取研磨后細粉適量（約相當于埃索美拉唑20mg)，精密稱定，置 100mL量瓶中，加甲醇l〇ml，振搖，加磷酸鹽緩沖液（pHll. 0) 20ml，振搖，超聲使埃索美拉 唑鎂溶解，用水稀釋至刻度，濾過，取續濾液作為供試品溶液。照高效液相色譜法（中國 藥典