埃索美拉唑鎂腸溶微丸膠囊及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥學制劑領域，更具體地，本發明涉及一種以埃索美拉唑鎂為活性成 分的腸溶微丸膠囊及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 現代生活節奏的加快，人們飲食規律不能保證，胃病發生率越來越高，人的一生中 幾乎都會不同程度地發生急性或慢性胃病。胃腸病是常見病多發病，總發病率約占人口的 20%左右。年齡越大，發病率越高，特別是50歲以上的中老年人更為多見，男性高于女性， 如不及時治療，長期反復發作，極易轉化為癌癥。胃腸病歷來被醫學家視為疑難之癥，一旦 得病，應及時治療、長期服藥，才能控制或治愈。隨著健康意識的不斷普及，胃病用藥市場需 求將會越來越大。
[0003] 胃管反流病（GERD)是指胃內容物（包括十二指腸液）反流入食管產生癥狀或并 發癥，胃灼熱、反酸是胃食管反流的主要癥狀，胃食管存在生理反流和病例反流。GERD在歐 美國家比較常見，人群中7%-15%的人有胃管反流癥狀，男女比例接近。我國北京、上海的 一項流行病學研究報道，GERD患病率為5. 77%。近年來，GERD的患病率有逐漸上升的趨勢， 引起了人們越來越多的關注。GERD包括非糜爛性胃食管反流病（NERD)、RE和Barrett食 管。據統計，NERD是GERD的主要類型，約占 GERD的70%，其發病率、復發率高，長期嚴重影 響患者生活質量，且治療費用高。質子栗抑制劑通過抑制胃壁細胞的H7K+-ATP酶來降低胃 酸分泌，防止胃酸的形成，是目前治療GERD的首選藥物。
[0004] 埃索美拉唑鎂也稱艾司奧美拉唑鎂，是奧美拉唑的S-構型旋光異構體，其對胃食 管反流性疾病、消化性潰瘍和十二指腸潰瘍都有較好的療效，其作為新一代質子栗抑制劑， 具有抑酸效果持久、不良反應小的特點，是治療消化性潰瘍較理想的藥物。埃索美拉唑鎂結 構中存在亞砜基，使其對酸性介質極其敏感，容易降解，因此口服固體制劑的埃索美拉唑鎂 必須避免與胃酸直接接觸，使活性藥物能夠順利到達PH值接近中性的胃腸道，在胃腸道被 充分吸收而發揮藥效。此外，埃索美拉唑鎂對濕、熱、光不穩定，其在制備及貯藏過程中易發 生降解變質，因此開發高品質及良好穩定性的腸溶制劑是該品種研究的技術難點與熱點。
[0005] 埃索美拉唑鎂腸溶微丸通過對現有劑型進行改進，口服后子單元在胃腸道形成均 勻分散的系統，在胃液環境中不釋放或幾乎不釋放，進入腸道才部分或完全釋放藥物，能夠 有效防止藥物對胃黏膜的刺激等不良反應，改善藥物吸收，從而提高生物利用度，也可降低 由于進食和胃排空等引起的個體內和個體間差異，避免劑量突釋現象，能夠充分及時釋放 且穩定性好；采用流化床包衣技術制備埃索美拉唑鎂腸溶微丸，在流化過程中，所有的顆粒 都懸浮在流化空氣中，表面完全暴露，可以噴射各種包衣液，進行濕熱的交換，如：溶液、混 懸液、乳狀液及熱恪融液包衣，而且被包物粒徑范圍很廣。
[0006] 中國專利申請CN104414978A公開了一種埃索美拉唑鎂的腸溶微丸，該制劑包含 惰性丸芯、載藥層、隔離層和腸溶層。但該專利并未對載藥層的酸堿性加以控制，由于活性 成分埃索美拉唑鎂在酸性條件下易降解且對光、濕、熱均較敏感，需在pH > 11的條件下才 能保持穩定，需加入適量的酸堿調節劑控制包衣液pH，才能保持活性成分在制備及長期貯 藏過程中具有更好的穩定性。此外，埃索美拉唑鎂易于聚集成團不易分散，因此在配制包衣 液的過程中需加入適量的表面活性劑以利于其充分分散而節約配制時間，降低消耗，而在 該專利中均未提及。
[0007] 中國專利CN102670521A公開了一種使用流化床包衣技術制備包含多層結構、能 夠在腸道迅速釋放的埃索美拉唑鎂腸溶微丸。該專利中不僅隔離層的成分復雜，而且腸溶 微丸在釋放度試驗過程中易在釋放介質產生粘連現象，且所制備的腸溶微丸未與市售產品 進行對比研究，無法證明產品質量的可靠性。
[0008] 中國專利申請CN102100671A公開了一種包括活性丸芯、隔離層、腸溶層的埃索美 拉唑鎂腸溶微丸制備方法，該方法制備的埃索美拉唑鎂腸溶微丸在胃酸中具有良好的穩定 性。該專利中采用離心式造粒機進行含藥丸芯制備的方法不僅工藝重現性較差，而且不利 于工業化生產。藥物活性成分埃索美拉唑鎂不易溶于水，制備為含藥丸芯可能會影響藥物 的釋放速度，且采用膠體磨進行包衣液配制的工藝過程在實際生產中較難以實現。
【發明內容】
[0009] 基于此，為了克服上述現有技術的缺陷，本發明提供了一種埃索美拉唑鎂腸溶微 丸膠囊及其制備新方法，有效解決了埃索美拉唑鎂及其水合物遇酸易降解，制劑穩定性差、 口服釋放不充分、操作工藝復雜等問題。
[0010] 為了實現上述發明目的，本發明采取了以下技術方案：
[0011] -種埃索美拉唑鎂腸溶微丸膠囊，將埃索美拉唑鎂腸溶微丸灌裝于膠囊而成，以 埃索美拉唑鎂腸溶微丸總量為100%計，所述埃索美拉唑鎂腸溶微丸從內到外依次包括 10%~60%的空白丸芯、10%~40%的載藥層、3. 5%~30%的隔離層、20%~60%的腸溶 層和1%~10%的防護層；所述載藥層包括活性藥物成分、粘合劑、酸堿調節劑、表面活性 劑和崩解劑；所述活性藥物成分為埃索美拉唑鎂、埃索美拉唑鎂二水合物和埃索美拉唑鎂 三水合物的一種或幾種；所述活性藥物成分的粒徑d(0. 9)不高于20 μ m。
[0012] 在其中一些實施例中，所述活性藥物成分占載藥層總重量的10%~50%，優選為 15 %~40% ;所述活性藥物成分為埃索美拉唑鎂三水合物。
[0013] 在其中一些實施例中，所述活性藥物成分的粒徑d(0. 9)不高于10 μπι ;活性藥物 成分埃索美拉唑鎂微溶于水，其粒徑控制不僅有利于藥物的充分釋放，也能顯著的提高上 藥率，節約成本，故控制粒徑d(0. 9)不高于20 μm，優選不高于10 μπι。
[0014] 在其中一些實施例中，所述表面活性劑為聚山梨酯-80和/或十二烷基硫酸鈉；表 面活性劑更優選為聚山梨酯一80。活性藥物成分埃索美拉唑鎂微溶于水，不易分散，表面活 性劑的使用可增加藥物的溶解度，提高制劑中主藥的含量。所述表面活性劑占載藥層總重 量的0. 1 %~5%，優選為0. 1 %~2. 5%。
[0015] 在其中一些實施例中，所述崩解劑為低取代羥丙基纖維素和/或交聯羧甲基纖 維素鈉，所述崩解劑優選為低取代羥丙基纖維素，更優選粒徑不低于100目的低取代羥丙 基纖維素。崩解劑的使用能促使藥物迅速的釋放，所述崩解劑占載藥層總重量的〇. 1%~ 7. 5%，優選為0. 1%~5%。
[0016] 在其中一些實施例中，所述空白丸芯的粒徑為10~80目，優選為24~40目。所 述空白丸芯不影響藥物的含量，與藥物不產生配伍反應，脆碎度低，在上藥的過程減少浪 費，降低包衣成本，同時表面光潔度越高越有利于提高藥物的含量均勻性，對空白丸芯粒度 控制有利于提高裝量的精確度，使得藥物的批間含量差異小，藥物的重現性高。因此在包衣 過程中控制空白丸芯的粒徑大小為10~80目，優選為24~40目。
[0017] 在其中一些實施例中，所述空白丸芯的材料為微晶纖維素、乳糖、淀粉、蔗糖、二氧 化硅中的一種或多種；優選地，所述空白丸芯的材料為蔗糖與淀粉。由于埃索美拉唑鎂具有 亞磺酰基，一般輔料如微晶纖維素、乳糖等均易使其在制備過程中變色，因此，優選蔗糖丸 芯。
[0018] 在其中一些實施例中，所述載藥層中的粘合劑為羥丙甲纖維素、聚維酮、羥丙纖維 素的一種或多種，優選為羥丙甲纖維素或羥丙纖維素。由于埃索美拉唑鎂溶液的粘性較低， 不利于活性藥物成分埃索美拉唑鎂附著于空白丸芯表面，造成上藥率低、活性成分大量損 失，而粘合劑的使用將大大改善上藥率，節約成本。所述粘合劑占載藥層總重量的1%~ 20%，優選為1%~15%。
[0019] 在其中一些實施例中，所述載藥層中的酸堿調節劑為碳酸氫鈉、磷酸氫鈉、磷酸氫 鈣、氧化鎂、氫氧化鈉的一種或多種，優選為氧化鎂或氫氧化鈉，更優選為氫氧化鈉。由于活 性藥物成分埃索美拉唑鎂在酸性條件下不穩定，通過加入酸堿調節劑來調節藥物活性成分 周圍的微環境的PH值，控制其pH值> 10,防止活性藥物成分降解。所述酸堿調節劑占載藥 層總重量的0.5%~10%，優選為0.5%~7. 5%。
[0020] 在其中一些實施例中，所述隔離層的材料為粘合劑溶液，所述粘合劑為羥丙甲纖 維素、聚維酮、