和排間隔450-600ym的掃描速率進行操作。在整 個劑型中使用實心打印模式。使用打印流體配方和松散粉末配方的給定組合。使用的層厚 度為0. 008-0. 011英寸。使用90-116%的飽和。使用打印流體I-A。使用含藥物顆粒編號 1-12和松散粉末配方IIA至II-T的許多不同組合。
[0140] 從松散的未打印粉末分離打印的基質(zhì)并且通過任何合適的方式干燥打印的基質(zhì) 以將溶劑和水分的量降低至期望水平，由此制備最終的3DP口分散劑型。
[0141] 然后，確定劑型的分散時間、表面材質(zhì)（光滑度）和硬度。
[0142] 實施例4制備在增量層中具有改變結(jié)構(gòu)的掩味的三維打印的口分散劑型
[0143] 根據(jù)上文所述的3DP方法，但是其可以以若干不同的方式進行以制備在硬度和增 量層組成上改變的不同結(jié)構(gòu)的劑型。以下方法提供的劑型的上表面和下表面的硬度與劑型 的內(nèi)部部分的硬度相比更大。這個策略有助于在具有不同機械性質(zhì)的劑型內(nèi)產(chǎn)生部分。這 個方法用于設(shè)計這樣的劑型，其中頂部和底部層的組成與中間層不同。這種設(shè)計使得劑型 具有更強的頂部和底部層，從而增加硬度和降低脆性，并且具有硬度較低的大中間部分，這 使得劑型快速地分散。
[0144]方法A:
[0145] 在這個方法中，沉積于不同增量層或相同增量層中不同預(yù)定區(qū)域內(nèi)的粘合劑的量 發(fā)生變化。根據(jù)實施例3的方法制備這些劑型，除了通過打印流體沉積在粉末上的粘合劑 的量在通過粘合劑濃度變化的打印流體產(chǎn)生的增量粉末層中變化。
[0146]方法B:
[0147] 根據(jù)實施例3的方法制備這些劑型，除了沉積在粉末上的打印流體的量在增量粉 末層中變化。上部和下部增量層接受較高量的打印流體，并且中間部分的增量層接受較低 量的打印流體。
[0148]方法C:
[0149] 在這個方法中，用于劑型的上部和下部增量層的打印模式為實心模式（圖3A)。增 量層的中間部分的打印模式為灰度（圖3B)。
[0150]方法D:
[0151] 在這個方法中，用于劑型的上部和下部增量層的打印模式為實心模式（圖3A)。增 量層的中間部分的打印模式為環(huán)形/中空高飽和打印，被環(huán)形圍繞的區(qū)域中沒有打?。▓D 3C) 〇
[0152]方法E:
[0153] 在這個方法中，用于劑型的上部和下部增量層的打印模式為實心模式（圖3A)。增 量層的中間部分的打印模式為外部高飽和打印圍繞的內(nèi)部灰度打印的組合（圖3D)。
[0154] 實施例5劑型的表征
[0155] 以下方法用于表征三維打印的固體多孔口分散基質(zhì)。
[0156] 脆件
[0157] 利用片劑脆性測試（USP方法〈1216>)分析基質(zhì)對破裂的抗性。測試使用VanKel 脆性測試器（型號45-2000,Varian，USA)，其裝有直徑285mm深39mm的大小的鼓，以25rpm 旋轉(zhuǎn)100圈。通過從鼓的中間延伸至外壁的弧形突起物在每圈落下最少10個劑型。因此， 在每個翻轉(zhuǎn)，使片劑滾動或滑動并落下約130mm至鼓上或互相的片劑上。從片劑除去所有 松散的粉末，并且在100圈之前和之后整體上稱重片劑。
[0158] 表而材質(zhì)
[0159] 借助或不借助顯微鏡視覺檢查基質(zhì)。分析表面材質(zhì)以確定其是粗糙或光華的，并 且確定劑型的上表面上的標記邊緣和周長邊緣是清晰和銳利的或者粗糙和不整齊的。
[0160] 基質(zhì)表現(xiàn)出光滑的表面，其具有清晰和銳利的邊緣。
[0161] 硬度
[0162] 通過USP〈127> (31st版）的片劑破碎力測定所確定的，利用VK200片劑硬度測試 儀（Varian，US)分析基質(zhì)的整體硬度。通過斷裂測試測量劑型的強度或硬度。將劑型放置 在測試儀的鉗中間，并施加力直至劑型斷裂。斷裂的負載返回為千克力（kp)。千克力是力 的測量的公制單位，lkp等于9. 807牛頓。測試最少6個劑型。
[0163] 劑型的硬度為約0. 5-約5kP或約1-約3kP。
[0164] 分散時間
[0165] 如下利用質(zhì)構(gòu)儀（TextureAnalyzer,TAHP,TextureTechnologies,US)分析基 質(zhì)在含水流體中的分散時間，所述質(zhì)構(gòu)儀裝有5Kg進樣小室和1. 0英寸直徑的丙烯酸探針 (StableMicroSystems)。使劑型通過雙面膠帶連接至探針。在室溫下，在恒定的50g力下 (Doretal.inPharm.Dev.Technol. (2000)，5 (4)，575-577 ;和El-Arinietal.inPharm. Dev.Technol. (2002)，7 (3)，361-371)，在平底鋁稱量盤中，將劑型浸入3ml水中。利用以下 參數(shù)進行分散時間測試。測試最少5個劑型。
[0166]
[0167] 對劑型觀察到的分散時間為約10秒或更短或者約5秒或更短。
[0168] 體密度
[0169] 基質(zhì)的體密度通過測量劑型的重量并將該值除以劑型計算的體積來確定。劑型的 體積通過測量其尺寸并根據(jù)劑型的形狀利用合適的數(shù)學(xué)公式來計算。例如，對于圓柱形劑 型，其體積利用公式來計算，其中r是劑型的半徑并且H是其高度。重量為0.5g， 高度為〇. 6cm并且直徑為1.lcm的劑型的體積為約0. 57cm3,并且體密度為約0. 877g/cm3， 這等于約877mg/ml。
[0170] 0XC的溶解
[0171] 溶解測試根據(jù)工業(yè)指南（GuidanceforIndustry，3. 3. 2 章；WaiverofInVivo BioavailabilityandBioequivalenceStudiesforImmediate-ReleaseSolidOral DosageFormsBasedonaBiopharmaceuticsClassificationSystem.August2000. IIIc章，第7頁）進行。使用USP〈711>的方法。溶解利用USP裝置II(槳）在50rpm下 進行，其使用900mL以下脫氣溶解介質(zhì)：（1) 0.INHC1 ; (2) 0. 05M乙酸鈉，pH4. 5緩沖液和 (3) 0? 05MKH2P04,pH6. 8 緩沖液，37°C。
[0172] 實施例6三維打印的口分散劑型的體內(nèi)評價
[0173] 這個方法用于確立劑型的效力。以12小時的間隔，向個體每天兩次給藥包含奧 卡西平的單劑型。給藥通過將劑型置于個體的口中來完成，并且任選地向個體給藥一小口 (5_20ml)流體。在短時間段內(nèi)，劑型在個體的口中分散?；蛘?，將劑型在最小量的流體中分 散，然后向個體口服給藥。奧卡西平的總每日劑量通常為約300-1200mg。個體的藥物動力 學(xué)特征譜利用本領(lǐng)域中已知的方法確定。對劑型的治療應(yīng)答的個體水平利用本領(lǐng)域已知的 方法確定。
[0174] 實施例7制備三維打印的快速分散劑型
[0175] 上文所述的3DP方法用于制備三維打印的快速分散劑型，所述劑型包含基質(zhì)，所 述基質(zhì)包含結(jié)合的奧卡西平的含藥物顆粒。打印流體和松散粉末的成分和所用的量如下。
[0176]
[0177] 通過3DP方法將打印流體施用于松散粉末的增量層以制備三維打印的口分散劑 型，所述劑型包含基質(zhì)，所述基質(zhì)包含結(jié)合的0XC的含藥物顆粒。
[0178]
[0179] 本文所用的術(shù)語"約"或"大約"應(yīng)當理解為指定值的±10%、±5%、±2. 5%或 ±1%。本文所用的術(shù)語"基本上"應(yīng)當理解為表示"大程度"或"至少多數(shù)"或"大于50%"。
[0180] 上文是本發(fā)明的特定實施方案的詳細描述。應(yīng)當理解，雖然本文為了示例目的描 述了本發(fā)明的具體實施方案，但是可以進行各種修飾而不偏離本發(fā)明的精神和范圍。因此， 本發(fā)明僅受所附的權(quán)利要求的限制。根據(jù)本文的公開，可以進行所有公開且要求保護的實 施方案而無需過度實驗。
【主權(quán)項】
1. 一種快速分散的固體劑型，其包含多孔三維打印的結(jié)合基質(zhì)，所述基質(zhì)包含： 含藥物顆粒，其包含OXC、至少一種崩解劑、至少一種表面活性劑和至少一種粘合劑； 至少一種崩解劑；以及 至少一種粘合劑； 其中當置于15ml含水流體中時，所述劑型在15秒或更短的時間內(nèi)分散。2. -種快速分散的三維打印的多孔未經(jīng)壓制的結(jié)合基質(zhì)，其包含： OXC、至少一種甜味劑、至少一種粘合劑、至少一種崩解劑、至少一種表面活性劑和至少 一種助流劑；其中 所述基質(zhì)包含由粘合劑結(jié)合的顆粒； 所述基質(zhì)在15ml體積的含水流體中于短于15秒的時間內(nèi)分散； OXC包含于含藥物顆粒中，所述含藥物顆粒包含OXC顆粒和至少一種藥學(xué)賦形劑作為 載體；并且 基于所述基質(zhì)的總重量，所述基質(zhì)中OXC的含量為35-60重量％。3. 前述權(quán)利要求中任一項的發(fā)明，其中： a)OXC顆粒具有單峰、雙峰或多峰粒徑分布；b)所述含藥物顆粒具有單峰、雙峰或多峰 粒徑分布；c)有效粒徑比原始粒徑的比例為>1:1-約200:1 ;或者d)上述一種或多種的組 合。4. 前述權(quán)利要求中任一項的發(fā)明，其中： a)基于所述劑型的最終重量，所述至少一種表面活性劑以0. 5-7. 0重量％的量存在；b)基于所述劑型的最終重量，所述至少一種甜味劑以0.01-2. 0%的量存在；c)基于所述劑 型的最終重量，所述至少一種粘合劑以5-15%的量存在；d)基于所述劑型的最終重量，所 述至少一種崩解劑以10-30%的量存在；和/或e)基于所述劑型的最終重量，所述至少一 種助流劑以0-2 %的量存在。5. 前述權(quán)利要求中任一項的發(fā)明，其中： a)所述基質(zhì)的硬度為約1-約7千克力（kp)、約1-約3kp;b)當置于15ml水或唾液中 時，所述基質(zhì)在10秒或更短的時間內(nèi)分散；c)通過用于形成所述基質(zhì)的打印流體將粘合劑 引入所述基質(zhì)；d)通過用于形成所述基質(zhì)的松散粉末將粘合劑引入所述基質(zhì)；e)所述基質(zhì) 包含約150mg-約600mg的OXC;f)所述基質(zhì)包含10-40個打印的增量層；g)增量層的厚度 (高度）為〇. 006-0. 014英寸或0. 008-0. 012英寸；和/或h)所述基質(zhì)是多孔的且未被壓 制。6. 前述權(quán)利要求中任一項的發(fā)明，其中所述含藥物顆粒包含0XC、至少一種粘合劑、至 少一種表面活性劑和至少一種崩解劑，并且任選地還包含甜味劑和/或調(diào)味劑。7. 前述權(quán)利要求中任一項的發(fā)明，其中： a)基于最終劑型中基質(zhì)的總重量，所述基質(zhì)中含藥物顆粒的含量一般為55-85重 量％、60-80重量％或65-70重量％ ;b)所述含藥物顆粒包含崩解劑、粘合劑、表面活性劑和 OXC的原始顆粒；c)基于所述含藥物顆粒的最終重量，所述含藥物顆粒中OXC的原始顆粒的 含量為55-85重量％、60-80重量％或65-70重量％ ;d)基于所述含藥物顆粒的最終重量， 所述含藥物顆粒中崩解劑的含量為0-30重量％、1-15重量％或2-5重量％ ;e)基于所述含 藥物顆粒的最終重量，所述含藥物顆粒中粘合劑的含量為0-10重量％、1-7重量％或2-5重 量％ ;f)基于所述含藥物顆粒的最終重量，所述含藥物顆粒中表面活性劑的含量為0-10重 量％、1-5重量％或1. 4-4. 2重量％ ;和/或g)所述含藥物顆粒是通過濕法制粒制備的。8. 前述權(quán)利要求中任一項的發(fā)明，其中所述基質(zhì)包含約150-約1200mg、約150mg、約 300mg、約 450mg、約 600mg、約 750mg、約 900mg、約 1050mg或約 1200mg的OXC。9. 前述權(quán)利要求中任一項的發(fā)明，其中所述劑型通過三維打印方法制備，所述方法使 用以下組合物的打印流體、含藥物顆粒和松散粉末：11. 前述權(quán)利要求中任一項的發(fā)明，其中所述劑型的形狀為薄片、圓柱體、環(huán)形物、圓 環(huán)、管狀物、立方體、球狀體、橢圓體或矩形盒。12. 前述權(quán)利要求中任一項的發(fā)明，其中：a)所述粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮（聚維 酮）、甘露醇、羥丙基纖維素及其組合；b)所述崩解劑選自微晶纖維素、兩個等級的微晶纖 維素的組合、交聯(lián)羧甲基纖維素及其組合；或者b)上述物質(zhì)的組合。13. -種治療對奧卡西平治療上應(yīng)答的疾病、疾病狀況或病癥的方法，所述方法包括在 整個治療期間向有此需要的個體每日給藥前述權(quán)利要求中任一項的劑型1-3次。
【專利摘要】本發(fā)明提供奧卡西平的高劑量口分散劑型。奧卡西平的含藥物顆粒包含在多孔結(jié)合基質(zhì)內(nèi)。所述劑型在唾液或水中于短于15秒的時間內(nèi)分散，并且其具有足夠的硬度以經(jīng)受處理和存儲。其可以用來治療對奧卡西平或其衍生物治療上應(yīng)答的疾病或病癥。
【IPC分類】A61K31/55
【公開號】CN105050604
【申請?zhí)枴緾N201480014727
【發(fā)明人】J·雅各布斯, K·卡普托, M·吉略特, K·J·蘇爾茨鮑, T·G·韋斯特
【申請人】阿普雷奇亞制藥公司
【公開日】2015年11月11日
【申請日】2014年3月14日
【公告號】CA2906107A1, WO2014143935A1, WO2014143935A4