奧卡西平的快速分散劑型的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種奧卡西平（oxcarbazepine)的快速分散（口分散）的固體口服劑 型。特別地，當置于個體的口中時，所述劑型在小于約10秒的時間段內分散。本發明還涉 及所述劑型用于治療對奧卡西平或其衍生物治療上應答的疾病、病癥或疾病狀況的使用方 法。本發明還提供一種用于制備所述劑型的方法。
【背景技術】
[0002] 包含奧卡西平（0XC;10，11_二氫-10-氧代-5H-二苯并[b，f]氮雜罩-5-羧酰 胺；公開于U.S. 2004-0044200A1、U.S. 3, 642, 775 和U.S. 3, 716, 640)的固體口服劑型是已 知的（FDAElectronicOrangeBook)。0XC在堿性/堿條件下易水解。奧卡西平為前藥， 其快速還原為活性代謝物10-單羥基代謝物衍生物（MHD)。
[0003] 0XC為抗癲癇藥，作為成人中治療部分發作的單一治療或輔助治療，作為患有癲癇 的4歲及以上兒童中治療部分發作的單一治療，以及作為患有癲癇的2歲及以上兒童中的 輔助治療。
[0004] 0XC是疏水性且難溶于水的，并且在作為固體口服劑型給藥時必須以非常小的粒 徑存在，以便提供藥物的充分吸收。U.S. 7, 037, 525指出奧卡西平具有這樣的粒徑：40微 米篩上的最大殘留物少于或等于5%，并且中值粒徑為約2-12微米、或4-10微米或6-8微 米。EP2, 010, 499A1公開了具有以下粒徑分布的奧卡西平，其具有約15微米-約30微 米的0[\0.5]值以及小于或等于90微米的0[￥，0.9]值。1].3.8，119，148公開了0父(：， 其中大于40微米（ym)的顆粒的量限于最大5重量％，并且說明通過Fraunhofer衍射 的中值粒徑在4-10 11111內。￡? 2,077,822公開了中值粒徑為4-10^111的(《(：。？(：1'公開 TO2007-007182公開了中值粒徑在15-30ym范圍內的0XC，并且其中組合物不含濕潤劑。 PCT公開W0 2006-046105公開了中值粒徑在15-30ym范圍內的0XC，并且其中組合物不 含濕潤劑。PCT公開W0 2002-094774公開了中值粒徑為約20ym至約50ym的0XC，其在 45ym至多達100ym篩上的最大殘留物為約10%，并且其中存在濕潤劑。印度申請號1186/ MUM/2004公開了包含奧卡西平和輔助藥物溶解的葡甲胺的藥物組合物，其中奧卡西平具有 不小于50ym或約80-140ym的粒徑。EP2, 146, 699A1公開了包含奧卡西平的劑型，所述 奧卡西平具有約2ym或更小的中值粒徑。
[0005] 0XC根據每天兩次方案（BID)以300-2400mg/天的劑量口服劑量給藥用于治療癲 癇。當單位劑量包含150_1200mg的0XC時，年幼和年長患者通常難以吞咽包含如此之高劑 量的固體口服劑型，特別是由于已知劑型中包含的大量賦形劑。吞咽困難導致較差的患者 依從性。解決這一問題的嘗試使得開發口服液體制劑。然而，這樣的劑型仍然存在穩定性、 污染和不精確的劑量給藥問題。
[0006] 考慮到每片要求的高劑量的0XC，難以配制快速分散固體口服劑型，其具有適合于 存儲和操作的足夠硬度和脆性，同時提供足夠小而易于吞咽的劑型。
[0007] 口分散劑型在口中的最少量唾液或水中分散或崩解。這樣的劑型容易吞咽，能 夠精確地劑量給藥并且治療作用起效快。Fuetal.的U.S. 7, 749, 533公開的劑型包 含顆粒，其含有藥物、多孔塑性物質、水滲透增強劑、粘合劑和藥物。顆粒必須進行壓制 以產生劑型。Gregoryetal?的U.S. 4, 371，516和U.S. 5, 738, 875公開了冷凍干燥劑 型。161111即6七&1.的1].3.5，178,878公開了軟壓制口分散劑型。不溶性微粒的泡騰 劑型和快速釋放包衣描述于U.S. 5, 578, 322和5, 607, 697。冷凍干燥泡沫和液體描述 于U.S. 4, 642, 903 和U.S. 5, 631，023。熔紡劑型描述于U.S. 4, 855, 326、5, 380, 473 和 5, 518, 730。U.S. 20070218129公開了速釋可分散和口分散固體藥物組合物，其具有分散入 水時大小小于710ym的顆粒的形式，其中所述制劑通過濕法制粒來制備，但是崩解時間為 53-60 秒。
[0008]U.S. 6, 471，992、U.S. 2012-0207929 和U.S. 2003-0133975 公開了三維打印的快速 分散劑型。即使如此，也沒有提及包含0XC的口分散三維打印劑型。無法推理預測含有大 量0XC的三維打印劑型可以制備為在最小量的含水流體中于10秒或更短或者5秒或更短 的時間內分散，同時保留足夠的硬度以保證處理和存儲。
[0009] 已公開或建議非常少的包含0XC的口分散劑型。Lee的U.S. 8, 127, 516和 U.S. 20120110957建議薄膜包衣片劑或薄膜包衣粉末填充劑（fill)。Houghton的 U.S. 8, 012, 505和U.S. 20040228919建議冷凍干燥的未壓制的快速分散固體劑型。Murray 的U.S. 6, 709, 669 和U.S. 6, 509, 040 以及Green的U.S. 20040076666 建議冷凍干燥的未 壓制的快速分散固體劑型，其具有魚明膠作為載體。Pilgaonkar的U.S. 20080312168公 開了在水中于3分鐘內分散的可分散的壓制的片劑。所述片劑包含奧卡西平、共聚維酮 (KollidonVA64)、微晶纖維素（AvicelPH102)、輕乙酸淀粉鈉（Primojel)、聚乙稀聚P比 咯烷酮（KollidonCL)、羥丙基甲基纖維素（MethocelK100LV)、羥乙基纖維素（Natrosol HHX)、Aerosi、滑石和硬脂酸鎂。
[0010] 應當有利地提供快速分散的固體口服劑型，其包含高濃度的0XC，并且表現出低脆 性和足夠的硬度以經受存儲和處理，同時表現出非常快的崩解速率和可接受的味道；然而 現有技術中并沒有建議這樣的合適劑型。特別地，尚未建議這樣的三維打印的劑型。
【發明內容】
[0011] 本發明意圖克服現有技術中存在的一些或所有不足。如文本所述，本發明提供一 種口分散固體劑型，其包含奧卡西平作為主要或唯一活性成分，其中所述劑型包含結合基 質，所述基質在約l〇ml或更少體積的水或唾液中，于約15秒（sec)或更短的時間內分散。 所述基質在給藥的個體的口中分散，從而促進吞咽和給藥。
[0012] 本發明人發現難以制備三維打印的快速分散劑型，其包含高重量百分比或大量的 小粒徑的0XC，并且表現出足夠的硬度、可接受的表面質地和非常快速的分散/崩解。制備 自包含大量（百分比）的小原始（native)顆粒的0XC的松散粉末（bulkpowder)的劑型 表現不佳；但是，0XC仍然必須以非常小的粒徑形式（如上文討論的）包含在劑型中，以便 確保在給藥個體中充分吸收。
[0013] 為了解決這一問題，本發明人發現必須增加松散粉末中0XC的"有效粒徑"而不增 加藥物的"實際粒徑"。這樣做允許給藥0XC，其實際粒徑適合吸收，并且有效粒徑適合用于 3DP口分散劑型的松散粉末。通過在松散粉末中的"含藥物顆粒"中包含0XC的小"原始顆 粒"來增加"有效粒徑"，從而包含藥物的顆粒的大小大于oxc的原始顆粒。
[0014] 在一些方面，本發明提供一種快速分散（即口分散）劑型及其給藥，用于治療對奧 卡西平治療上應答的疾病、疾病狀況或病癥。所述快速分散固體劑型包含多孔三維打印結 合的口分散基質，所述基質包含0XC的含藥物顆粒和松散材料（bulkmaterial)，所述松散 材料包含至少一種崩解劑、至少一種表面活性劑和至少一種粘合劑。所述松散材料還可以 包含至少一種助流劑、至少一種甜味劑和/或至少一種調味劑。
[0015] 所述基質通過將打印流體沉積在粉末上形成，其中所述粉末的顆粒由粘合劑結 合。所述基質是多孔的，具有限定的整體體密度、含水流體中的崩解（分散）時間、含水流 體中的溶解時間以及水分含量。所述基質提供足夠的硬度、低脆性和小體積的含水液體中 非常快速的分散時間的平衡。
[0016] 在一些實施方案中，0XC以晶體形式存在。涵蓋其所有的多晶型物。0XC或任何其 他材料的結晶性可以通過差示掃描量熱（DSC)確定以確定無定形材料的存在。在一些實施 方案中，0XC以松散粉末或基質中的無定形形式存在。
[0017] 本發明還提供一種口分散劑型，其包含三維打印的基質，所述基質包含結合的甜 味劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑和0XC的含藥物顆粒，其中所述粘合劑結合所述基質。 0XC本身一般不結合所述基質。在三維打印過程中打印流體不大量溶解0XC。
[0018] 本發明的一方面提供一種口分散的三維打印基質，其包含：0XC、至少一種甜味劑、 至少一種粘合劑、至少一種崩解劑、至少一種表面活性劑和至少一種助流劑；其中所述基質 包含由粘合劑結合的顆粒；所述基質是多孔的且未被壓制；所述基質在15ml體積的含水流 體中于小于15秒的時間內分散；0XC包含在含藥物顆粒中，所述含藥物顆粒包含小顆粒的 0XC和至少一種藥學賦形劑作為載體；并且基于所述基質的總重量，所述基質中的0XC含量 為35-60重量％。
[0019] 本發明的一些實施方案包括這樣的實施方案，其中：a)基于所述劑型的最終重 量，所述至少一種表面活性劑以〇. 5-7. 0重量％的量存在；b)基于所述劑型的最終重量，所 述至少一種甜味劑以0. 01-2. 0%的量存在；c)基于所述劑型的最終重量，所述至少一種粘 合劑以5-15%的量存在；d)基于所述劑型的最終重量，所述至少一種崩解劑以10-30%的 量存在；和/或e)基于所述劑型的最終重量，所述至少一種助流劑以0-2%的量存在。
[0020] 本發明的一些實施方案包括這樣的實施方案，其中：a)所述基質的硬度為約1-約 7千克力（kp)、約1-約3kp;b)當置于15ml水或唾液中時，所述基質在10秒或更短的時 間內分散；c)通過用于形成所述基質的打印流體將粘合劑引入所述基質；d)通過用于形成 所述基質的松散粉末將粘合劑引入所述基質；e)所述基質包含約150mg-約600mg的0XC; f)所述基質包含10-40個打印的增量層；g)增量層的厚度（高度）為0. 006-0. 014英寸或 0. 008-0. 012英寸；h)所述基質是多孔的且未被壓制。
[0021] 所述含藥物顆粒包含0XC以及至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種或至少五 種藥學賦形劑。在一些實施方案中，所述含藥物顆粒包含0XC、至少一種粘合劑、至少一種表 面活性劑和至少一種崩解劑。所述含藥物顆粒還可以包含甜味劑和/或調味劑。在一些實 施方案中，所述含藥物顆粒包含0XC、至少兩種粘合劑、至少一種表面活性劑和至少一種崩 解劑。
[0022] 本發明的一些實施方案包括這樣的實施方案，其中：a)基于最終劑型中基質的總 重量，所述基質中含藥物顆粒的含量一般為55-85重量％、60-80重量％或65-70重量％ ;b)所述含藥物顆粒包含崩解劑、粘合劑、表面活性劑和OXC的原始顆粒；c)基于所述含藥物 顆粒的最終重量，所述含藥物顆粒中OXC的原始顆粒的含量為55-85重量％、60-80重量％ 或65-70重量％ ;d)基于所述含藥物顆粒的最終重量，所述含藥物顆粒中崩解劑的含量為 0- 30重量％、1-15重量％或2-5重量％ ;e)基于所述含藥物顆粒的最終重量，所述含藥物 顆粒中粘合劑的含量為0-10重量％、1_7重量％或2-5重量％ ;f)基于所述含藥物顆粒的 最終重量，所述含藥物顆粒中表面活性劑的含量為0-10重量％、1-5重量％或1. 4-4. 2重 量％ ;g)所述含藥物顆粒是通過濕法制粒制備的。
[0023] 所述含藥物顆粒的平均、中間或中值粒徑為約50-約400微米、約50-約300微米、 約50-約250微米、約60-約250微米、約60-約100微米或約75-約250微米。
[0024] 在一些實施方案中，0XC原始顆粒的平均、中間或中值粒徑為約1-約90微米、約 1- 約75微米、約1-約50微米、約1-約30微米、約1-約15微米、約1-約10微米、約2-約 14微米、約10-約80微米、約20-約70微米、約20-約60微米或約30-約50微米。在一 些實施方案中，0XC原始顆粒的粒徑分布為小于約100微米的Dv90、小于約90微米的Dv90、 小于約75微米的Dv90、小于約50微米的Dv90,和/或具有小于約75微米的Dv50、小于約 50微米的Dv50、小于約40微米的Dv50、小于約30微米的Dv50、小于約20微米的Dv50、小于 約10微米的Dv50、小于約5微米的Dv50、約1-約40微米的Dv50、約1-約30微米的Dv50、 約1-約20微米的Dv50、約5-約15微米的Dv50和/或具有小于約30微米的DvlO、小于