或至少一種其藥學上可接受的鹽；
[0014] b)占組合物重量0. 1至0. 6%的羥丙基殼聚糖；
[0015] c)占組合物重量10. 0至40. 0%的水；
[0016] d)占組合物重量60至80%的至少一種低級烷醇。
[0017] 本發明的另一目為一種新的指甲局部用組合物，其基本上由以下成分組成：
[0018] a)占組合物重量9至11 %的特比萘芬和/或至少一種其藥學上可接受的鹽；
[0019] b)占組合物重量0. 1至0. 6%的羥丙基殼聚糖；
[0020] c)占組合物重量10. 0至40. 0%的水；
[0021] d)占組合物重量60至80%的至少一種低級烷醇。
[0022] 并且，本發明旨在通過在治療期間（通常長達一年）每周一次向受感染的區域施 用所述組合物，來治療甲真菌病的方法。優選地，所述每周施用前具有一個負荷期（loading period)，在所述負荷期中，所述組合物每天應用一次，并持續二周到高達二個月的時期，優 選一個月，然后所述組合物每周應用一次。令人驚訝地發現，使用本發明的組合物，不需要 在整個治療期間每天施用產品，以避免指甲因暴露于水中而導致的藥物流失。因此，在治療 期間所需應用的產品量更少。這所產生的優勢不僅對患者而言方便，而且在于治療成本以 及患者和環境對化學試劑的暴露量。另外，根據本發明的組合物不需要存在滲透增強劑，以 使活性成分有效地滲透入、穿過指甲板，在體外和體內的研究中，發現作為活性成分的特比 萘芬在指甲薄層中均可達到非常高的濃度。
[0023] 根據本發明的組合物優選包含特比萘芬鹽酸鹽形式的特比萘芬。
[0024] 組分a)在所述組合物中的量在總組合物的9至11重量％的范圍內，優選9. 5至 10. 5重量％的范圍內，更優選約10重量％。
[0025] 本發明的組合物還包含羥丙基殼聚糖，即水溶性成膜劑作為組分b)。根據定義 (參見如DIN 55945(12/1988))，成膜劑是為了形成膜，即薄層或覆蓋所必須的粘合劑組 分。在本文本中，術語"水溶性"意指所述成膜劑完全與水兼容，以使得于20°C，一份成膜劑 可溶于100份或更少的水中，優選為50份或更少的水中，更優選為30份或更少的水中，最 優選為10份或更少的水中。
[0026] 組分b)的量在總組合物的0. 1至0. 6重量％的范圍內，優選0. 2至0. 4重量％的 范圍內，更優選約〇. 3重量％。
[0027] 根據本發明的組合物進一步包含水作為組分c)。根據本發明的組分c)的量為總 組合物的10至40重量％，優選18至30重量％，更優選18至22重量％。
[0028] 根據本發明的組合物進一步包含用作溶劑的低級烷醇或低級烷醇混合物作為組 分d)。所述低級烷醇優選C1-C4烷醇，且可選自乙醇、丙醇、異丙醇、或丁醇。
[0029] 優選地，在根據本發明的組合物中存在的與水合用的低級烷醇的總含量，是為了 提供當被應用于指甲后，可接受的制劑干燥時間。可接受的干燥時間，即為干至可觸碰所需 的時間，優選為少于二分鐘。
[0030] 組分d)通常的使用量是適合于影響以上強調的性質的量。優選地，組分d)在根 據本發明的組合物中的含量為總組合物的60至80重量％，更優選為65至75重量％，甚至 更優選為約70重量％。
[0031] 根據本發明的一個具體實施方案，所述組合物由a)9. 5至10. 5重量％的特比萘芬 鹽酸鹽，b) 0. 2至0. 4重量％的羥丙基殼聚糖，c) 18至30重量％的純化水，和d) 65至75重 量％的乙醇組成。
[0032] 根據本發明另一個具體實施方案，所述組合物由a)約10重量％的特比萘芬鹽酸 鹽，b)約0. 3重量％的羥丙基殼聚糖，c)約19. 7重量％的純化水，和d)大約70重量％的 乙醇組成。
[0033] 對于本發明的目的，表述"基本上由……組成"表示所要求保護的組合物除了組分 a)、b)、c)、和d)以外，可任選包含其它賦形劑和/或佐劑，然而，其含量不應高于所述組合 物的8重量％ ;塑化劑和/或滲透增強劑被排除在此類另外任選的賦形劑和/或佐劑之外。
[0034] 根據一另個具體實施方案，本發明的組合物由組分a)、b)、c)、和d)組成，其總百 分比和為100。
【具體實施方式】
[0035] 以下實施例闡明本發明的組合物，但本發明的組合物并不限于以下實施例。所有 以％顯示的量均為重量％。
[0036] 實施例1
[0037] 批次？-13-004、？-13-005、？-13-008、和？-13-009是根據本發明的教導而制備的， 具有以下重量％的組合物：
[0038]
[0039] 制備
[0040] 通過使用具有攪拌器的合適的密封容器制備制劑。向該容器中加入乙醇、水、和特 比萘芬鹽酸鹽，以形成均勻混合物。然后，加入羥丙基殼聚糖，并攪拌得到的混合物直至溶 解。
[0041] 實施例2 (比較）
[0042] 批次卩-13-006、？-13-007、？-13-010、和卩-13-011是根據恥02/07683厶1的公開而 制備，且具有下列重量％的組合物：
[0043]
[0045] 制備
[0046] 通過使用具有攪拌器的合適的密封容器制備制劑。在該容器中加入乙醇、乙酸乙 酯、鯨蠟硬脂醇、特比萘芬鹽酸鹽、和水，以形成均勻混合物。然后，加入羥丙基殼聚糖，并攪 拌得到的混合物直至溶解。
[0047] 實施例3
[0048] 將根據實施例1制備的制劑（批次P-13-008和批次P-13-009)和根據實施例2制 備的制劑（批次P-13-010和批次P-13-011)儲存于上述溫度（5°C和10°C )至少一小時。
[0049] 于各個溫度的暴露時間之前和之后拍攝樣品照片以評估溶液的外觀，并報告于圖 1和圖2中。將觀察結果總結于表1。
[0050] 表 1
[0051]
[0052] 如可以很容易地理解，如果被暴露于低于KTC的溫度，本發明的溶液（批次 P-13-008和批次P-13-009)優于根據W002/07683A1的公開內容制備的溶液（批次 P-13-010和批次P-13-011)，因為沒有觀察到白色絮凝物。沒有白色絮凝物允許根據本發 明的教導制備的制劑，在寒冷季節，可以不需要在受控的溫度環境下進行運輸。
[0053] 實施例4
[0054] 使根據實施例1制備的制劑（批次P-13-004和批次P-13-005)和根據實施例2 制備的制劑（批次P-13-006和批次P-13-007)在控溫儲存室中于高于40°C的溫度經歷加 速穩定性研究一周，以評估技術穩定性。
[0055] 在圖3和圖4中所報告的樣品照片，是在暴露時間之前和之后所拍攝，以根據歐洲 藥典（專題2. 2. 2,方法II，第7版-7. 0)的黃色系列（Y)和棕黃色系列（BY)評估溶液的 顏色。根據所引用歐洲藥典的專題，溶液的顏色分為7個分數量表報告，其中，Yl對應于最 強烈的黃色，和Y2、Y3等對應于逐漸減少強度的黃色，其中，Y7為最弱的黃色，并且無黃色 是可比于水。相似地，BYl對應于最強烈的棕黃色，而BY7是較小強度的棕黃色。無棕黃色 是可比于水。使用具有平底且內徑為15毫米至25毫米的相同無色、透明、中性玻璃試管， 待檢驗液體與水或參考顏色溶液進行比較。顏色在散射日光下進行比較，且于白色背景下 垂直檢視。
[0056] 結果總結于表2中。
[0057] 表 2
[0058]
[0059] 結論：如果暴露于高于40°C的溫度，根據本發明教導制備的溶液（批次P-13-004 和批次P-13-005)優于根據W002/07683A1的公開內容制備的溶液（批次P-13-006和批次 P-13-007)，因為沒有觀察到變色。由于沒有變色，允許根據本發明教導制備的制劑避免在 受控溫度下儲存的需求。
[0060] 實施例5
[0061] 制備具有以下重量組成的指甲油制劑：
[0062]
[0063] 通過使用具有攪拌器的合適的密封容器制備制劑。在該容器中加入乙