治療甲真菌病的局部抗真菌組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明旨在一種基本上由作為抗真菌劑的特比萘芬、作為成膜劑的羥丙基殼聚 糖、和作為溶劑的水和低級烷醇組成的指甲油。本發明還旨在一種通過向需要治療的患者 局部施用所述指甲油而治療甲真菌病的方法。
【背景技術】
[0002] 甲真菌病是一種指甲感染，其代表世界最常見的指甲疾病。在上個世紀初，這種 真菌感染仍然被認為相當罕見，但在上世紀的最后十年，其流行率急劇增加，在美國（高 達一般人口的40% )和歐洲（接近特定人口的30% )達到非常高的比率（Baran R，Hay R, Haneke E,Tosti A(Eds), Epidemiology. In:Onychomycosis-the current approach to diagnosis and therapy. London, Martin Dunitz, 1999:pp. 6-9) 〇 目前，甲真菌病代表所有 指甲疾病的約50%，其是主要由皮癬菌，例如紅色毛癬菌（Trichophyton rubrum)、須毛癬 菌（Trichophyton mentagrophytes)、和絮狀表皮癬菌（Epidermophyton fIoccosum)弓丨起 的指甲的真菌疾病，并且比起手指甲，其更常發生在腳趾甲。
[0003] 兩種性別的感染是相同的。甲真菌病可能發生在任何年紀，但很少在青春期前，且 已報道在年長人口中的發生率增加。甲真菌病的危險因子是糖尿病、指甲牛皮癬、多汗癥、 受損的外周循環、指甲外傷、足癬、和免疫缺陷（Tosti A, Hay R, Arenas-Guzmdn R, Patients at risk of onychomycosis - risk factor identification and active prevention. J Eur Acad Dermatol Veneorol, 2005, 19:13 - 16) 〇
[0004] 該難以根除且經常復發的疾病的藥物治療是通過口服特比萘芬完成的，其實際被 認為是全球用于甲真菌病的黃金標準，且已被報告可對38%的患者達到徹底治愈的效果。 特比萘芬是對皮癬菌和霉菌具有強烈活性的抗真菌劑。用于治療甲真菌病的全球普遍可得 的包含特比萘芬的商業產品是250毫克的片劑，標準劑量是口服一天一片，持續12周。
[0005] 具報道伊曲康唑和氟康唑效果較不顯著。但特比萘芬、伊曲康唑或氟康唑這些 藥物均不能夠避免少見但嚴重的、有時致命的不良事件（Ajit C, Suvannasankha A, Zaeri N, Munoz SJ, Terbinafine-associated hepatotoxicity. Am J Med Sci. 2003 ；325:292-5 ； Sl0rdalL, Spigset 0. Heart failure induced by non-cardiac drugs. Drug Saf. 2006 ； 29:567-86)。
[0006]患者由于接受指甲感染治療而存在威脅生命的不良反應的風險是不能被接受 的。因此，也可接受局部治療，包括環匹羅司、阿莫羅芬（amorolphine)和噻康唑，雖然它 們的效果甚至更低。在局部治療中，最有效的是特殊設計成指甲制劑的環匹羅司，其在 48周的每日治療，和然后不進行治療的12周后，可達到約13 %的徹底治愈效果，和幾乎 30% 的對治療應答者（responder) (Baran R，Tosti A, Hartmane I et al. An innovative water soluble biopolymer improves efficacy of ciclopirox nail lacquer in the management of onychomycosis. J Eur Acad Dermatol Veneorol, 2009, 23:773-781)〇
[0007] 在管理甲真菌病中仍然存在大量的醫療需求，以發現能夠改善有效性的比率且同 時減少毒性風險的治療。其中最常出現的事件是，利用口服治療，患者全身暴露于大量的藥 物（在特比萘芬的情形，每個患者21，OOO毫克），然而真正到達作用位點，即指甲的藥物量 卻少于1/1，〇〇〇。如果存在允許直接應用于作用位點的可能，則全身暴露以及因此治療本身 的毒性可被急劇降低，且同時效果也可保持。
[0008] 本領域已知有將特比萘芬配制成直接應用于受感染區域的局部組合物的嘗試。
[0009] EP0515312公開適合應用于指甲上的組合物，其包含配制于水不溶性聚合成膜劑 中的特比萘芬，所述水不溶性聚合成膜劑選自聚乙酸乙烯酯、或具有四級銨基團的丙烯酸 和甲基丙烯酸烷基酯共聚物、或甲基乙烯基醚-馬來酸單烷基酯共聚物。但并沒有可獲得 的這些組合物的真實效果的信息，盡管事實是在經過20年后沒有由此教導所開發出來的 商業產品，但可合理地推論在本文公開的主題被預期是沒有功效的。US2012/0128612A1公 開可有效應用于指甲的組合物，其包含至少一種揮發性溶劑、至少一種成膜物質、和至少一 種具抗真菌活性的嘧啶酮衍生物，其中，特比萘芬可任選被添加至該組合物中作為另外的 活性成分。US5681849公開如何通過使用水溶性或水易混合的非離子表面活性劑來改善 活性成分特比萘芬的溶解度和改善延展性。這種組合物的缺點是，比起指甲，其更加適合 應用于皮膚，因為其很難將組合物長時間保持在指甲表面。US7462362B2公開了一種適合 改善特比萘芬對指甲板的滲透性的抗真菌指甲油。不幸的是，根據該發明的在指甲油中包 含10%特比萘芬的指甲油，當每天應用于具有甲真菌病的患者的指甲表面48周后，相較于 安慰劑，并不具任何效果，48周每天治療患者的治愈率不超過2. 2% (Elewski B, Ghannoum MA, Mayser P et al. Efficacy, safety and tolerability of topical terbinafine nail solution in patients with mild-to-moderate toenail onychomycosis:results from three randomized studies using double-blind vehicle-controlled and open-label active-controlled designs.J Eur Acad Dermatol VeneoroI, 2011,D0I:10. 1111/ j. 1468-3083. 2011. 04373. x)。US2008/0261986A1 公開了一種適合電離子透入療法 (iontophoresis)的制劑，其包含特比萘芬、溶劑、和選自苯甲酸、油酸、水楊酸、半胱氨酸、 乙酰半胱氨酸、和脲的滲透增強劑。W002/11764A2公開了如何通過利用激光在指甲板上形 成數個洞而改善特比萘芬的指甲滲透性，以改善被置于指甲表面上的組合物的特比萘芬的 滲透。前述的現有技術均不能證明所提出的組合物和技術的有效性，并且從實施觀點考慮， 后兩者在臨床上是無法實施的。W002/07683A1公開抗霉菌指甲油組合物，其包含抗霉菌劑、 選自羥烷基和羧烷基殼聚糖的水溶性聚合成膜劑、乙酸乙酯（作為滲透增強劑）、鯨蠟硬脂 醇（作為塑化劑）、乙醇、和水。
[0010] 現在，令人驚訝地發現一種更為簡單的特比萘芬組合物，其包含作為單一活性抗 真菌成分的特比萘芬、和低濃度的成膜劑以及適當的溶劑體系，其甚至當一周施用一次時 也可有效治療甲真菌病。另外，當該組合物在第一個月每天應用一次，然后每星期應用一次 直到治療結束時，其顯示更加有效。
【發明內容】
[0011] 本發明的目的為一種治療需要此種治療的患者中的甲真菌病的方法，其包括向所 述患者的受感染部位每周一次應用一種組合物，所述組合物包含至少約9重量％的特比萘 芬或其藥學上可接受的鹽、羥丙基殼聚糖、低級烷醇、和水。
[0012] 本發明的另一目為一種治療需要此種治療的患者中的甲真菌病的方法，所述方法 包括向所述患者的指甲上應用一種組合物，所述組合物基本上由以下成分組成：
[0013] a)占組合物重量9至11 %的特比萘芬和/