篩篩取16目-32目之間的顆粒； 6) 總混：將整粒后的干顆粒加入到混合機中，混合速度12r/min，開啟混合機混合5分 鐘； 7) 包裝：將顆粒加入到顆粒包裝機中包裝，控制裝量差異符合內控標準。
[0017] 實施例3:依折麥布顆粒劑的制備： 處方：以重量份計如表2 表2依折麥布組合物處方
制備方法： 1) 原輔料處理：用振蕩篩將依折麥布粉碎過120目篩； 2) 稱量：根據工藝處方量稱量各原輔料； 3) 粘合劑配制：將處方量的桔子香精加入到處方量的純化水中，攪拌溶解； 4) 制粒：將處方量的依折麥布、蔗糖、依地酸鈣加入高速混合制粒機中，開啟攪拌電機 低速（I速）混合10分鐘，加入已配制好的粘合劑，低速（I速）濕混90-110秒制軟材，選擇 18目尼龍網安裝在搖擺式顆粒機中制粒； 5) 干燥過篩：將沸騰干燥機進風溫度控制在55°C _60°C，將濕顆粒置于沸騰干燥機中， 干燥時注意檢查干燥器上下密封情況和顆粒沸騰情況并翻翻顆粒，達到均勻的干燥，干燥 至< 4%，將干燥后顆粒用振蕩篩篩取16目-32目之間的顆粒； 6) 總混：將整粒后的干顆粒加入到混合機中，混合速度12r/min，開啟混合機混合5分 鐘； 7) 包裝：將顆粒加入到顆粒包裝機中包裝，控制裝量差異符合內控標準。
[0018] 實施例4:依折麥布顆粒劑的制備： 處方：以重量份計如表3 表3依折麥布組合物處方
制備方法： 1) 原輔料處理：用振蕩篩將依折麥布粉碎過120目篩； 2) 稱量：根據工藝處方量稱量各原輔料； 3) 粘合劑配制：將處方量的桔子香精加入到處方量的純化水中，攪拌溶解； 4) 制粒：將處方量的依折麥布、蔗糖、依地酸鈣加入高速混合制粒機中，開啟攪拌電機 低速（I速）混合10分鐘，加入已配制好的粘合劑，低速（I速）濕混90-110秒制軟材，選擇 18目尼龍網安裝在搖擺式顆粒機中制粒； 5) 干燥過篩：將沸騰干燥機進風溫度控制在55°C -60°C，將濕顆粒置于沸騰干燥機中， 干燥時注意檢查干燥器上下密封情況和顆粒沸騰情況并翻翻顆粒，達到均勻的干燥，干燥 至< 4%，將干燥后顆粒用振蕩篩篩取16目-32目之間的顆粒； 6) 總混：將整粒后的干顆粒加入到混合機中，混合速度12r/min，開啟混合機混合5分 鐘； 7) 包裝：將顆粒加入到顆粒包裝機中包裝，控制裝量差異符合內控標準。
[0019] 試驗例1:流動性試驗 本實驗例考察了本發明提供的依折麥布化合物晶體的流動性。
[0020] 參照實驗例1制得的3批樣品通過測定樣品的休止角來評價樣品的流動性，具體 方法如下：取樣品顆粒，從固定的小漏斗中流入圓形的表面皿中，知道得到最高的圓錐體， 量取圓錐體高度H和半徑R，按tan a =H/R計算休止角α，結果見表4,休止角越大，流動性 越差。
[0021] 表4流動性試驗結果
從表4可見，本發明依折麥布化合物晶體具有優異的流動性，有利于提高分裝的準確 性，并且與其他成分混合時易于混合均勻。
[0022] 試驗例2:有關物質考察 取依折麥布對照品適量，精密稱定，加冰醋酸-乙腈-水（〇. 1:60:40)溶解并定量稀釋 制成每ImL中約含0. 4 μ g的溶液，作為對照品溶液。取依折麥布顆粒，置500mL量瓶中， 加冰醋酸-乙腈-水（0. 1:60:40 )適量，超聲30分鐘，振搖45分鐘，加冰醋酸-乙腈-水 (0. 1:60:40)稀釋至刻度，搖勻，濾過，作為供試品溶液。精密量取對照品溶液與供試品溶液 各30 μ L，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液如顯 雜質峰，按外標法以峰面積計算，單雜不得超過〇. 2%，總雜不得超過0. 5%，有關物質考察結 果見表5。
[0023] 表5有關物質考察結果
其中，樣品1是本發明實施例2制得的依折麥布顆粒第一批樣品； 樣品2是本發明實施例2制得的依折麥布顆粒第二批樣品； 樣品3是參照專利CN103877051A實施例1的方法制得的依折麥布片； 樣品4是參照專利CN103655481A實施例7制得的依折麥布片； 樣品5是進口衣折麥布片（生產廠家：MSD Pharma (Singapore) Pte. Ltd.商品名益 適純） 由表5可知，本發明制得的依折麥布顆粒劑有關物質含量明顯降低。
[0024] 試驗例4:加速試驗 取樣品，按市售包裝，在溫度40°C ± 2°C、相對濕度75%± 5%的條件下進行加速試驗，考 察6個月，分別于1、2、3、6月取樣，按穩定性重點考察項目進行考察，結果如下表6。 表6加速試驗結果
其中，樣品1是本發明實施例2制得的依折麥布顆粒第一批樣品； 樣品2是本發明實施例2制得的依折麥布顆粒第二批樣品； 樣品3是參照專利CN103877051A實施例1的方法制得的依折麥布片； 樣品4是參照專利CN103655481A實施例7制得的依折麥布片； 樣品5是進口衣折麥布片（生產廠家：MSD Pharma (Singapore) Pte. Ltd.商品名益 適純） 從表6可以看到，本發明實施例2產品在溫度40 ± 2 °C、相對濕度75 ± 5%進行加速試驗 后，雜質指標明顯優于進口產品及現有技術產品，且穩定性能更好。
[0025] 對其他實施例進行了相同試驗，得到了相似試驗結果。
【主權項】
1. 一種治療高血脂癥的藥物依折麥布組合物顆粒劑，其特征在于，所述的組合物由依 折麥布、蔗糖、依地酸鈣、桔子香精、純化水制成；所述的依折麥布為晶體，使用Cu-Ka射線 測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。2. 根據權利要求1所述的依折麥布組合物顆粒劑，其特征在于，以重量份計，所述的組 合物由1重量份的依折麥布、34-35重量份的蔗糖、1. 5-1. 9重量份的依地酸鈣、0. 2-0. 3重 量份的桔子香精、3-5重量份的純化水制成。3. 根據權利要求1所述的依折麥布組合物顆粒劑，其特征在于，以重量份計，所述的組 合物由1重量份的依折麥布、34. 3重量份的蔗糖、1. 7重量份的依地酸鈣、0. 25重量份的桔 子香精、4重量份的純化水制成。4. 根據權利要求1所述的依折麥布組合物顆粒劑，其特征在于，所述的組合物的制備 方法包括以下步驟： 1) 原輔料處理：用振蕩篩將依折麥布粉碎過120目篩； 2) 稱量：根據工藝處方量稱量各原輔料； 3) 粘合劑配制：將處方量的桔子香精加入到處方量的的純化水中，攪拌溶解； 4) 制粒：將處方量的依折麥布、蔗糖、依地酸鈣加入高速混合制粒機中，開啟攪拌電機 I速混合10分鐘，加入已配制好的粘合劑，攪拌電機I速濕混90-110秒制軟材，選擇18目 尼龍網安裝在搖擺式顆粒機中制粒； 5) 干燥過篩：將沸騰干燥機進風溫度控制在55°C _60°C，將濕顆粒置于沸騰干燥機中， 干燥時注意檢查干燥器上下密封情況和顆粒沸騰情況并翻翻顆粒，達到均勻的干燥，干燥 至< 4%，將干燥后顆粒用振蕩篩篩取16目-32目之間的顆粒； 6) 總混：將整粒后的干顆粒加入到混合機中，混合速度12r/min，開啟混合機混合5分 鐘； 7) 包裝：將顆粒加入到顆粒包裝機中包裝，控制裝量差異符合內控標準。5. 根據權利要求1所述的依折麥布組合物顆粒劑，其特征在于，所述的依折麥布的晶 體的制備方法包括以下步驟： 取依折麥布原料藥，加入35°C的體積為依折麥布重量6倍的丙酮、2, 4-二甲基吡啶的 混合溶劑A中，丙酮、2, 4-二甲基吡啶體積比為3:1，得到溶液；然后在所得溶液的液面的 水平方向上施加磁場強度為1.0 T的恒定磁場，并在該恒定磁場的條件下向溶液中滴加體 積為依折麥布重量8倍水、甲醚的混合溶劑B，水、甲醚的體積比為4:1 ;滴加完成后，降溫 至-5°C，靜置5小時，過濾，洗滌，真空干燥，得到所述的依折麥布晶體。
【專利摘要】本發明公開了一種治療高血脂癥的藥物依折麥布組合物顆粒劑，屬于醫藥技術領域。該組合物由依折麥布、蔗糖、依地酸鈣、桔子香精、純化水制成。所述的依折麥布為新晶型化合物，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所述，是一種不同于現有技術報道的依折麥布，經試驗發現，本發明提供的依折麥布化合物流動性好，溶解度大大提高，制成的顆粒劑組分簡單，雜質含量低，穩定性好且制備方法簡單。
【IPC分類】A61P3/06, C07D205/08, A61K9/16, A61K31/397
【公開號】CN105012244
【申請號】CN201510478954
【發明人】劉學鍵
【申請人】青島藍盛洋醫藥生物科技有限責任公司
【公開日】2015年11月4日
【申請日】2015年8月3日