一種治療高血脂癥的藥物依折麥布組合物顆粒劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種治療高血脂癥的藥物依折麥布組合物顆粒 劑。
【背景技術】
[0002] 依折麥布是白色晶體粉末，在乙醇、甲醇和丙酮中易溶，在水中幾乎不溶，依折麥 布熔點約163°C，在室溫下穩定。依折麥布臨床主要用于原發性高膽固醇血癥，本品作為飲 食控制以外的輔助治療，可單獨或與HMG-CoA還原酶抑制劑如他汀類聯合應用于治療高膽 固醇血癥，可降低總膽固醇（TC)、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C)、載脂蛋白B(ApoB)，或者作 為其他降脂治療的輔助療法（如LDL-C血漿分離置換法），亦可以在其他降脂治療無效時用 于降低Hoi 7H患者的TC和LDL-C水平。 依折麥布不溶于水，當經口服使用依折麥布的固體劑型時，該藥物必須溶于胃液中，才 能被吸收發揮療效。壓制的固體口服劑型，如片劑等常見的制劑常常因為其溶解速率限制 了它的生物利用度，從而影響了藥物的療效。減小粒度為本領域常用的增加溶解度的方法 之一，事實上減小粒度改進溶解性的方法已經被用于依折麥布。 CN103655481A提供了一種依折麥布的口服制劑制備方法。采用球磨固體分散技術，將 依折麥布與藥學上可接受的輔料制備成固體口服制劑，提高了制劑的溶出度。但是將藥物 與球磨材料研磨，球磨材料可能會被帶入到藥物球磨細粉中，患者用藥時帶來安全擔憂。這 也是球磨技術公認的一個潛在隱患，同時本發明的片劑溶出度還可進一步提高，有關物質 含量也有待進一步降低。
[0003] CN103655453A涉及一種依折麥布藥物組合物的制備方法。包括以下步驟：1)將 依折麥布混懸于適當的溶劑中，制備成均一的依折麥布微米級混懸溶液；2)將混懸溶液采 用噴霧的方式加入到藥物組合物的稀釋劑中，并干燥制備成依折麥布藥物組合物的顆粒和 粉末；3)將顆粒和粉末制備成依折麥布藥用最小劑量單位首先將藥物制備成微米級混懸 溶液，采用一步制粒的方式進行制粒，將藥物加入到稀釋劑中，最后制備成最小藥用劑量單 位。15min中溶出僅95%，仍未完全溶出。 CN102292072A公開了用藥物微粒包衣載體的方法。包衣載體可以在單步方法中獲得， 此方法需要從包含API的溶液微滴中蒸發溶劑來獲得干微粒，然后將其包衣在載體上。但 需要特殊的生產設備，產業化較為困難，并且不能快速完全的溶出。 美國專利US2010234342A1中公開了將依折麥布與水溶性輔料共研磨以達到d(0. 5) 小于2μπκ d(0. 9)小于4. 5μπι，而美國專利US2007/0275075A1中公開的共研磨制得的 d(0. 5)小于5 μ m、d(0. 9)小于20 μ m ;難溶性藥物的微粉化具有溶解度提高、溶出速率加快 等很多優點。但是，直接微粉化藥物具有一個共同的缺點：微粉化物非常容易團聚，常常使 其不能充分顯示微粉化的優越性。固體分散體技術可提高依折麥布的溶出速度和生物利用 度，但該制備方法卻不令人十分滿意，因為固體分散體久置易老化，并且需要采用大量的載 體和一些其它藥用輔料，導致制劑的體積過大，不易為患者所接受。
[0004] CN103877051A申請名字為一種依折麥布片的制備方法，它采用超臨界二氧化碳流 體對依折麥布片進行初步加工，后直接加入輔料進行壓片處理，得到的片劑15min就能完 全溶出，但是申請人在實施該方法過程中發現該方法雖然能使粒徑分布均勻，但是微粒團 聚現象也比較明顯，物料分散性較差，制備過程中也容易堵塞噴嘴，非常不適合大規模工業 應用，且本發明制得的片劑有關物質含量高，長期試驗雜質含量增加明顯，大大增加了用藥 安全性。
[0005] 鑒于此，本發明人從依折麥布固體化學物質存在狀態研究入手，經過大量的試驗 制備出了一種依折麥布新晶體化合物，經過試驗驚喜地發現，本發明提供的依折麥布化合 物流動性好，溶解度大大提高，制成的顆粒劑組分簡單，雜質含量低，穩定性好且制備方法 簡單。
【發明內容】
[0006] 本發明的發明目的在于提供一種治療高血脂癥的藥物依折麥布組合物顆粒劑。為 了完成本發明的目的，采用的技術方案為： 本發明涉及一種治療高血脂癥的藥物依折麥布組合物顆粒劑，其特征在于，所述的組 合物由依折麥布、蔗糖、依地酸鈣、桔子香精、純化水制成；所述的依折麥布為晶體，使用 Cu-Κα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0007] 作為優選，以重量份計，所述的組合物由1重量份的依折麥布、34-35重量份的蔗 糖、1. 5-1. 9重量份的依地酸鈣、0. 2-0. 3重量份的桔子香精、3-5重量份的純化水制成。
[0008] 作為優選，以重量份計，所述的組合物由1重量份的依折麥布、34. 3重量份的蔗 糖、1. 7重量份的依地酸鈣、0. 25重量份的桔子香精、4重量份的純化水制成。
[0009] 作為優選，所述的組合物的制備方法包括以下步驟： 1) 原輔料處理：用振蕩篩將依折麥布粉碎過120目篩； 2) 稱量：根據工藝處方量稱量各原輔料； 3) 粘合劑配制：將處方量的桔子香精加入到處方量的純化水中，攪拌溶解； 4) 制粒：將處方量的依折麥布、蔗糖、依地酸鈣加入高速混合制粒機中，開啟攪拌電機 低速（I速）混合10分鐘，加入已配制好的粘合劑，低速（I速）濕混90-110秒制軟材，選擇 18目尼龍網安裝在搖擺式顆粒機中制粒； 5) 干燥過篩：將沸騰干燥機進風溫度控制在55°C _60°C，將濕顆粒置于沸騰干燥機中， 干燥時注意檢查干燥器上下密封情況和顆粒沸騰情況并翻翻顆粒，達到均勻的干燥，干燥 至< 4%，將干燥后顆粒用振蕩篩篩取16目-32目之間的顆粒； 6) 總混：將整粒后的干顆粒加入到混合機中，混合速度12r/min，開啟混合機混合5分 鐘； 7) 包裝：將顆粒加入到顆粒包裝機中包裝，控制裝量差異符合內控標準。
[0010] 本發明組合物中的依折麥布化合物晶體的制備方法包括以下步驟： 取依折麥布原料藥，加入35°C的體積為依折麥布重量6倍的丙酮、2, 4-二甲基吡啶的 混合溶劑A中，丙酮、2, 4-二甲基吡啶體積比為3:1，得到溶液；然后在所得溶液的液面的 水平方向上施加磁場強度為1.0 T的恒定磁場，并在該恒定磁場的條件下向溶液中滴加體 積為依折麥布重量8倍水、甲醚的混合溶劑B，水、甲醚的體積比為4:1 ;滴加完成后，降溫 至-5°C，靜置5小時，過濾，洗滌，真空干燥，得到所述的依折麥布晶體。
[0011] 下面對本發明的技術方案做進一步的解釋和說明： 本發明通過對結晶條件的精細控制，制備出了一種與現有技術不同的依折麥布新晶 型，該依折麥布晶體的X-射線粉末衍射圖與現有技術不同。同時由于該晶型的特有性質， 經試驗發現，本發明提供的依折麥布化合物流動性好，溶解度大大提高，制成的顆粒劑組分 簡單，雜質含量低，穩定性好且制備方法簡單。
【附圖說明】
[0012] 圖1為本發明實施例1制備的依折麥布晶體的X-射線粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0013] 下面通過具體實施例對本發明的
【發明內容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發明的內容。
[0014] 實施例1:依折麥布晶體的制備 取依折麥布原料藥，加入35°C的體積為依折麥布重量6倍的丙酮、2, 4-二甲基吡啶的 混合溶劑A中，丙酮、2, 4-二甲基吡啶體積比為3:1，得到溶液；然后在所得溶液的液面的 水平方向上施加磁場強度為1.0 T的恒定磁場，并在該恒定磁場的條件下向溶液中滴加體 積為依折麥布重量8倍水、甲醚的混合溶劑B，水、甲醚的體積比為4:1 ;滴加完成后，降溫 至-5°C，靜置5小時，過濾，洗滌，真空干燥，得到所述的依折麥布晶體。
[0015] 制備得到的依折麥布晶體使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1 所示。
[0016] 實施例2:依折麥布顆粒劑的制備： 處方：以重量份計如表1 表1依折麥布組合物處方
制備方法： 1) 原輔料處理：用振蕩篩將依折麥布粉碎過120目篩； 2) 稱量：根據工藝處方量稱量各原輔料； 3) 粘合劑配制：將處方量的桔子香精加入到處方量的純化水中，攪拌溶解； 4) 制粒：將處方量的依折麥布、蔗糖、依地酸鈣加入高速混合制粒機中，開啟攪拌電機 低速（I速）混合10分鐘，加入已配制好的粘合劑，低速（I速）濕混90-110秒制軟材，選擇 18目尼龍網安裝在搖擺式顆粒機中制粒； 5) 干燥過篩：將沸騰干燥機進風溫度控制在55°C _60°C，將濕顆粒置于沸騰干燥機中， 干燥時注意檢查干燥器上下密封情況和顆粒沸騰情況并翻翻顆粒，達到均勻的干燥，干燥 至< 4%，將干燥后顆粒用振蕩