一種維a酸醇質體凝膠劑及其制備方法

一種維a酸醇質體凝膠劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫學、藥學和美容醫學技術領域，具體涉及一種維A酸醇質體凝膠劑； 本發明還涉及該維A酸醇質體凝膠劑的制備方法。
【背景技術】
[0002] 痤瘡是毛囊皮脂腺單位的一種慢性炎癥性皮膚病，臨床表現以好發于面部的粉 刺、丘瘆、膿皰、結節等多形性皮損為特點。痤瘡的發生主要與皮脂分泌過多、毛囊皮脂腺導 管堵塞、細菌感染和炎癥反應等因素密切相關。痤瘡雖然不影響人體的生理機能，但影響人 的外貌，涉及人的面子問題，對于愛美人士皮膚的光潔無損是非常重要的。在醫學領域中治 療痤瘡的局部外用藥物首選維A酸類。
[0003] 維A酸是體內維生素 A的代謝中間產物，主要應用于痤瘡、色素沉著、皮膚老化等 上皮細胞異常疾病的治療，但維A酸化學性質極不穩定，遇光、空氣、氧化劑或是高溫可加 速其分解，而且幾乎不溶于水，給制劑帶來一定困難。并且維A酸的普通制劑外用時，由于 皮膚角質層的屏障功能，僅少量成分可經皮吸收，難以維持有效的治療濃度。若增加使用 量，會加大藥物對皮膚的刺激性，通常會出現不同程度的發紅、刺痛、水腫等炎癥樣過敏癥 狀。目前降低維A酸副作用的比較有效的方法是進行包合。
[0004] 醇質體（Ethosomes)是世界著名的以色列科學家Touitou教授最早發明的一種新 型的具有囊泡結構的經皮給藥載體，也是近年來最受醫學、藥學和美容醫學領域關注的新 型柔性脂質體。醇質體一般是由低分子量醇（乙醇、丙二醇、異丙醇）、磷脂和水構成的具 有類脂雙分子層結構含醇脂質體的新型納米囊泡經皮滲透載體，具有良好的流動性和超變 形性。能自然透過比其自身體積小1/10~1/5的小孔，而其形狀在透皮前后幾乎不發生改 變。醇質體中含有的乙醇不僅降低了醇質體囊泡的表面張力，增強脂質體的柔性；而且取代 了脂質雙分子層頭基附近的水分，增加和提高了雙分子層的流動性；且乙醇分子也改變皮 膚角質層間磷脂分子的緊密排列，可有效促進成分透過皮膚屏障，并且醇質體具有可生物 降解、無毒性、不會產生明顯的皮膚刺激性等優點。

【發明內容】

[0005] 本發明的目的在于提供一種維A酸醇質體凝膠劑，凝膠劑中的維A酸醇質體刺激 性小、粒徑小、滲透性高、包封率高，解決現有的維A酸外用制劑的透皮吸收性能差以及在 使用過程中容易引起皮膚過敏的問題。
[0006] 本發明的另一目的在于提供一種維A酸醇質體凝膠劑的制備方法，制備的膠凝劑 能夠大大降低維A酸的刺激作用，使用方便，制備工藝簡單。
[0007] 本發明所采用的技術方案是，一種維A酸醇質體凝膠劑，按質量百分比由以下組 分組成：維A酸0· 02%~0· 06%、卵磷脂0· 40%~2. 80%、維生素 E0. 08%~0· 28%、吐 溫-800. 08 %~0· 56%、乙醇溶液29. 60 %~66. 10%、膠凝劑L 10 %~L 50%、去離子水 23. 00 %~60. 00 %、保濕劑2. 00 %~3. 00 %、促滲透劑0· 30 %~0· 85 %、防腐劑0· 06 %~ 0. 30%，以上組分質量百分比之和為100%。
[0008] 本發明的特征還在于，
[0009] 保濕劑為透明質酸、透明質酸鈉、丙三醇、甘油、山梨醇、聚乙二醇和氨基酸中的一 種或混合物；膠凝劑為聚丙烯酸樹脂、羥乙基纖維素、甲基纖維素、泊洛沙姆和羧甲基纖維 素鈉中的一種或混合物；促滲透劑為油酸、桉油和肉豆蔻酸異丙酯中的一種或混合物；防 腐劑為山梨酸、山梨酸鉀、尼泊金甲醋、尼泊金乙醋、尼泊金丙醋、苯扎溴銨、咪唑烷基脲和 苯氧基乙醇中的一種或混合物。
[0010] 乙醇溶液的濃度為10~40%，由無水乙醇與pH = 7的磷酸鹽緩沖液的混合，或無 水乙醇與蒸餾水的混合，或無水乙醇與去離子水的混合。
[0011] 凝膠劑中維A酸醇質體的粒徑為130~200nm，維A酸醇質體的包封率大于90%。
[0012] 本發明所采用的另一技術方案是，一種維A酸醇質體凝膠劑的制備方法，具體步 驟為：
[0013] 步驟1，分別維A酸0· 02 %~0· 06 %、卵磷脂0· 40 %~2. 80 %、維生素 E0. 08 %~ 0· 28 %、吐溫-800. 08 % ~0· 56%、乙醇溶液 29. 60 % ~66. 10%、膠凝劑 L 10 % ~L 50%、 去離子水23. 00 %~60. 00 %、保濕劑2. 00 %~3. 00 %、促滲透劑0· 30 %~0· 85 %、防腐劑 0. 06 %~0. 30%，以上組分質量百分比之和為100% ;
[0014] 步驟2,取步驟1稱取的卵磷脂、維生素 E和維A酸溶解于無水乙醇中，在避光環境 中，30~40°C的水浴條件下，以800~lOOOr/min的速度攪拌10~15min，使其完全溶解； 將所得溶液在30~40°C、壓力為0. 1~0. 2MPa條件下進行旋轉蒸發，轉速為35~45r/ min，時間為10~20min，得脂質薄膜；
[0015] 步驟3,將步驟1稱取的吐溫-80和乙醇溶液混合，得混合溶液；將混合溶液加入 到步驟1所得薄膜中，待薄膜完全溶解后；在常溫條件下進行磁力攪拌：攪拌速度為800~ 1000r/min，時間為40~60min，得粗制的維A酸醇質體混懸液；
[0016] 步驟4,將步驟3所得混懸液在常溫條件下進行超聲處理10~15min，超聲功率為 300W，隨后在常溫條件下用0. 22 μ m的濾膜過濾后，得維A酸醇質體；
[0017] 步驟5,將膠凝劑均勻分散于水中，在室溫條件下放置8~16h，充分溶脹；取保濕 劑、促滲透劑和防腐劑，在水中混合均勻后，將所得混合液與充分溶脹的膠凝劑混合均勻， 用三乙醇胺調節其pH至6~7,得不含維A酸醇質體的凝膠體；
[0018] 步驟6,將步驟4所得的維A酸醇質體以質量比為0. 5~2:1的比例加入到步驟5 所制得不含維A酸醇質體的凝膠體中，混合均勻，攪拌速度為800~lOOOr/min，加完后繼續 攪拌10~20min使其混合均勻，即得維A酸醇質體凝膠劑。
[0019] 本發明的特征還在于：
[0020] 步驟1中，保濕劑為透明質酸、透明質酸鈉、丙三醇、甘油、山梨醇、聚乙二醇和氨 基酸中的一種或混合物；膠凝劑為聚丙烯酸樹脂、羥乙基纖維素、甲基纖維素、泊洛沙姆和 羧甲基纖維素鈉中的一種或混合物；促滲透劑為油酸、桉油和肉豆蔻酸異丙酯中的一種或 混合物；防腐劑為山梨酸、山梨酸鉀、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙醋、苯扎溴銨、咪唑 烷基脲和苯氧基乙醇中的一種或混合物。
[0021 ] 步驟1中，乙醇溶液的濃度為10~40 %，由無水乙醇與pH = 7的磷酸鹽緩沖液的 混合，或無水乙醇與蒸餾水的混合，或無水乙醇與去離子水的混合。
[0022] 步驟2中，維A酸與卵磷脂的用量比為：1:20~50,維生素 E與卵磷脂的用量比 為：1:5~10 ;無水乙醇的加入量與卵磷脂、維生素 E和維A酸總量的比為：1:40~125。
[0023] 步驟3中，吐溫-80與卵磷脂的用量比為1:5 ;所粗制的維A酸醇質體混懸液中維 八酸的濃度為0.25\10-3~1.5\10、/1111。
[0024] 步驟5中，水的用量為所得凝膠體總量的70~90%，膠凝劑用量與水用量比為 1:20~40 ;保濕劑的用量為所得凝膠體總量的3~15%;促滲透劑的用量為所得凝膠體總 量的0. 5~2. 5% ;防腐劑的用量為所得凝膠體總量的0. 1~0. 8%。
[0025] 本發明具有如下有益效果：
[0026] 1.本發明采用醇質體包裹維A酸與脂質體包裹維A酸相比，有更好的穩定性和透 皮吸收性，制備的凝膠劑對皮膚痤瘡有一定的療效，且使用過程中皮膚無過敏現象。
[0027] 2.本發明制備的凝膠劑中維A酸醇質體為納米級，雙分子層膜的流動性好，易于 變形，透皮吸收、滲透性能優越，可攜帶維A酸較好的透過皮膚屏障，有利于提高維A酸的生 物利用度和治療指數，能有效避免維A酸在使用過程中會引起皮膚過敏的現象。
[0028] 3.本發明制備的維A酸醇質體凝膠劑為外用經皮給藥制劑，在降低對皮膚的刺激 性的同時能增強經皮滲透效果，凝膠劑中含有一定組成的促滲透劑，進一步加強了維A酸 醇質體凝膠劑的經皮滲透效果。
【附圖說明】
[0029] 圖1為本發明實施例2所得維A酸醇質體的粒徑分布圖；
[0030] 圖2為本發明實施例2所得維A酸醇質體的包封率隨時間變化圖；
[0031] 圖3為本發明實施例2所得維A酸醇質體與對比例所得維A酸脂質體的體外累積 經皮滲透量隨時間變化圖；
[0032] 圖4為本發明實施例2所得維A酸醇質體的凝膠劑與市售復方維A酸凝膠劑的體 外累積經皮滲透量隨時間變化圖。
【具體實施方式】
[0033] 下面結合附圖和【具體實施方式】對本發明進行詳細說明。
[0034] 實施例1
[0035] 步驟1，稱取1000 mg卵磷脂、200mg維生素 E和50mg維A酸溶解在32ml的無水乙 醇中，在避光環境中，30°C的水浴條件下，以800r/min的速度攪拌15min，使其完全溶解。然 后將此溶解液轉入圓底燒瓶中，在30°C，壓力為0.1 M