未加著色劑時，需加 入遮光劑或著色劑。
[0034] 消泡劑為二甲硅油。
[0035] 制備本發明的美沙拉秦腸溶緩釋微丸的過程通常包含以下步驟：
[0036] (1)混合美沙拉秦、山崳酸甘油酯、微晶纖維素及其他藥用賦形劑，用水潤濕；
[0037] (2)采用擠出滾圓法制備濕丸；
[0038] (3)干燥濕丸，篩分緩釋丸芯；
[0039] (4)緩釋丸芯采用流化床包衣設備包隔離衣；
[0040] (5)隔離衣微丸采用流化床包衣設備包腸溶衣。
[0041] 在本發明的典型實施方式中，該微的丸制備包括如下步驟：
[0042] 1)混合美沙拉秦、山崳酸甘油醋、微晶纖維素、促溶劑及可選的其他助劑，再加水 潤濕混合物；
[0043] 2)將濕物料擠成條狀，并滾圓；
[0044] 3)制備的濕丸在約60 °C下烘箱干燥或流化干燥；
[0045] 4)干燥后篩分丸芯；
[0046] 5)采用流化床包衣設備對緩釋丸芯包隔離衣；
[0047] 6)采用流化床包衣設備對隔離衣微丸包腸溶衣。
[0048] 采用擠出滾圓法制備丸芯的擠出篩網孔徑選擇0. 1~2mm，優選Imm左右的粒徑； 腸溶衣微丸最終以單位劑量的形式灌裝于硬膠囊中。
[0049] 該微丸具有如下的釋放特性：
[0050] 在0. lmol/L鹽酸溶液中2小時釋放度小于10%，優選小于5%，更優選小于2% ;
[0051] 在pH 6. 8磷酸鹽緩沖液中0. 5小時釋放度為10~30%，2小時釋放度為40~ 60 %，7h釋放度在80 %以上。
[0052] 下面通過實施例，對本發明的技術方案作進一步的具體說明，下述實施例僅用于 說明本發明，而不對本發明構成限制。
[0053] 實施例1
[0054] 1)緩釋丸芯
[0055]
[0056] 美沙拉秦與微晶纖維素、山崳酸甘油酯、二氧化硅、聚乙二醇混合均勻，加水潤濕 均勻，采用擠出滾圓機擠成Imm的條狀軟材，并滾圓為約Imm的球狀濕丸。濕丸在約60°C下 干燥。干燥后用〇. 5mm和Imm孔徑的篩網篩分緩釋丸芯。
[0057] 2)腸溶包衣
[0058]
[0059] 先將尤特奇LlOO分散于1000 g水中，再加入滑石粉、檸檬酸三乙酯、二甲硅油、二 氧化鈦分散均勻。將實施例1或實施例2的緩釋丸芯用上述腸溶包衣液，在流化床（底噴） 包衣設備中包衣。包衣完成后微丸在40°C烘箱中固化12~24小時。用膠囊填充機灌裝膠 嗇 裳。
[0060] 實施例2
[0061] 1)緩釋丸芯
[0062]
[0063] 美沙拉秦與微晶纖維素、山崳酸甘油酯、聚合糖混合均勻，加水潤濕均勻，采用擠 出滾圓機擠成Imm的條狀軟材，并滾圓為約Imm的球狀濕丸。濕丸在約60°C下干燥。干燥 后用0· 5mm和Imm孔徑的篩網篩分緩釋丸芯。
[0064] 2)隔離包衣
[0065] 用薄膜包衣預混劑易釋麗》對緩釋丸芯包覆隔離衣，包衣增重5%。
[0066] 3)腸溶包衣
[0067]
[0068] 尤特奇L100、SlOO溶解于1500g 80%乙醇溶液中，再將滑石粉、檸檬酸三乙酯分 散至溶液中；在流化床（底噴）包衣設備中將上述腸溶包衣液噴于隔離衣微丸上。包衣完 成后微丸用膠囊填充機灌裝膠囊。
[0069] 釋放度
[0070] 為評價本發明美沙拉秦腸溶緩釋膠囊與參比制劑體外釋放的一致性，選擇中國藥 典溶出度測定法第一法（轉速100轉）測定了實施例1、2和參比制劑（APRISO tm)在0.1mol/ L鹽酸溶液、pH6. 0磷酸鹽緩沖液、pH6. 8磷酸鹽緩沖液、pH7. 2磷酸鹽緩沖液、pH7. 5磷酸鹽 緩沖液的釋放度，結果見表1。
[0071] 表 1
[0072]
[0073]
[0074] 結果實施例產品與參比制劑在在介質的pH值為6. 0及以下時基本不釋放，能夠有 效避免活性成分在胃及前端小腸的吸收代謝，使到達病變部位的有效劑量更多。實施例產 品與參比制劑在pH6. 8、pH7. 2、pH7. 5條件下具有類似的釋放曲線，并且能夠維持約7h的持 續釋放。
[0075] 生物等效性研宄
[0076] 為考察本發明美沙拉秦腸溶緩釋膠囊與參比制劑的生物等效性，對實施例1與參 比制劑進行了 Beagle犬的相對生物利用度的研宄。
[0077] 選擇8只受試動物，采用兩周期、兩交叉、隨機對照、單劑量給藥試驗方法進行研 宄。經在給藥后的不同時間對Beagle犬血漿取樣，測定5-ASA及其代謝產物N-Ac-5-ASA的 血藥濃度，獲得了不同時間5-ASA及其代謝產物N-Ac-5-ASA的血藥濃度，結果見表2，5-ASA 及N-Ac-5-ASA的血藥濃度-時間圖分別見圖1和圖2。
[0078] 表 2
[0080] 從表2、圖1、圖2可以看出，實施例1與參比制劑在Beagle犬體內5-ASA及 N-Ac-5-ASA的平均血藥濃度相近。根據血藥濃度計算藥動學參數和進行統計分析，結果： 實施例1和參比制劑中5-ASA和N-Ac-5-ASA的AUCt、AUCjP Cmax經對數轉換后方差分析的 結果表明兩種制劑無顯著性差異。雙單側t檢測結果實施例1與參比制劑AUCt對數轉換形 式的比的 90%置信區間 5-ASA 為 80. 1%~115. 7%，N-Ac-5-ASA 為 82. 5%~120.1 KAUCi 對數轉換形式的比的90%置信區間5^54為80.8%~117.1%，^4(：-5-454為86.4%~ 122. 0% ;C_對數轉換形式的比的90%置信區間5-ASA為93. 4%~118. 2%，N-Ac-5-ASA 為77. 8%~115.2% ;非參數檢驗（配對WiIcoxon法）結果未發現兩種制劑Tmax之間差 異有顯著性。實施例1對參比制劑的相對生物利用度F(以AUCt作為評價依據）5-ASA為 99. 7±3. 3%、N-Ac-5-ASA為100. 1±3. 9%。實施例1與參比制劑在Beagle犬體內吸收程 度無顯著性差異具有生物等效性。
[0081] 本發明實現了將骨架材料用于美沙拉秦緩釋微丸的制備，通過對配方的改進可以 實現對美沙拉秦制劑在小腸內的釋藥速度的良好控制，該制劑制備工藝簡單、穩定，所獲得 的美沙拉秦制劑與APRIS0?的緩釋劑效果相當。
【主權項】
1. 美沙拉秦腸溶緩釋微丸，其特征在于，由緩釋丸芯及腸溶包衣組成，其中緩釋丸芯以 質量計包含40-45 %的美沙拉秦、45-50 %的骨架緩釋復合材料、5-10 %的促溶劑、0-5 %的 其它助劑，其中，所述骨架緩釋復合材料由山崳酸甘油酯和微晶纖維素組成，二者的比例為 2-4:1〇2. 權利要求1所述的美沙拉秦腸溶緩釋微丸，其中，山崳酸甘油酯與微晶纖維素的比 例為 2. 5-3:1。3. 權利要求1所述的美沙拉秦腸溶緩釋微丸，其中，所述促溶劑為聚乙二醇、聚乙烯吡 咯烷酮、羥丙甲纖維素、聚合糖和蔗糖中的一種或者多種。4. 權利要求3所述的美沙拉秦腸溶緩釋微丸，其中，所述促溶劑為分子量在1000-4000 之間的聚乙二醇。5. 權利要求4所述的美沙拉秦腸溶緩釋微丸，其中，所述促溶劑為聚乙二醇2000。6. 權利要求1所述的美沙拉秦腸溶緩釋微丸，其中，所述微丸包括一層隔離衣層和一 層腸溶衣層。7. 權利要求6所述的美沙拉秦腸溶緩釋微丸，其中，該隔離衣層以羥丙甲纖維素為成 膜材料。8. -種美沙拉秦腸溶緩釋微丸的制備方法，該制備方法包括如下步驟： (1) 混合美沙拉秦、山崳酸甘油酯、微晶纖維素及其他藥用賦形劑，用水潤濕； (2) 采用擠出滾圓法制備濕丸； (3) 干燥濕丸，篩分緩釋丸芯； (4) 緩釋丸芯采用流化床包衣設備包隔離衣； (5) 隔離衣微丸采用流化床包衣設備包腸溶衣。9. 權利要求8所述的制備方法，其中，所述緩釋丸芯的粒徑為0. 5~1mm。10. 權利要求8所述的制備方法，其中，所述美沙拉秦腸溶緩釋微丸被制成膠囊。
【專利摘要】本發明提供一種美沙拉秦腸溶緩釋微丸，其由緩釋丸芯及腸溶包衣組成，其中緩釋丸芯以質量計包含40-45％的美沙拉秦、45-50％的骨架緩釋復合材料、5-10％的促溶劑、0-5％的其它助劑，其中，所述骨架緩釋復合材料由山崳酸甘油酯和微晶纖維素組成，二者的比例為2-4:1。本發明還提供一種美沙拉秦腸溶緩釋微丸的制備方法。本發明的微丸采用骨架緩釋技術控制藥物釋放，釋藥速度理想，制備時批間重現性好，對設備要求不高，有利于工業化生產。
【IPC分類】A61K9/52, A61P1/00, A61P29/00, A61K47/38, A61K31/606
【公開號】CN104922090
【申請號】CN201510383511
【發明人】陳波, 羅厚旺, 夏紅英
【申請人】湖南方盛制藥股份有限公司
【公開日】2015年9月23日
【申請日】2015年7月3日