美沙拉秦腸溶緩釋微丸及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物制劑領域，涉及一種含有5-氨基水楊酸（也稱美沙拉秦）作為活 性成分，用于緩解潰瘍性結腸炎的一種腸溶緩釋微丸，本申請還提供該腸溶緩釋微丸的制 備方法。
【背景技術】
[0002] 美沙拉秦是一種抗炎藥物，用于治療炎癥性腸病，如潰瘍性結腸炎、克羅恩病。目 前國內上市的制劑有腸溶片、緩釋顆粒、緩釋片、栓劑。
[0003] 美沙拉秦通過抑制引起炎癥的前列腺素的合成及炎性介質白三烯的形成，從而對 腸道起抗炎作用。美沙拉秦在人體內非常容易被吸收和代謝，而美沙拉秦只有通過接觸腸 道炎癥粘膜而起局部作用，進入體循環則失去療效，并且在長期用藥時，會產生腎毒性。而 治療潰瘍性結腸炎患者不得不接受長期的治療，以防止炎癥復發。
[0004] 在現有藥物制劑的技術中，普通緩釋制劑存在的缺點是部分活性成分在胃、前端 小腸即被吸收到血液循環中，從而使到達病變腸道的有效劑量減小；普通腸溶制劑存在的 缺點是藥物在腸道釋放吸收迅速，藥物釋放不平穩，毒副作用大，需要多次給藥。
[0005] 故市場上出現了同時具備延遲（腸溶）和緩釋特點的美沙拉秦制劑。2008年美 國FDA 批準了 SALIX PHARMS 生產的 APRISO?(mesalamine)extended-release capsules 上 市，該產品被設計為腸溶緩釋微丸，在pH多6時才開始持續釋放。該腸溶緩釋制劑的優勢 在于減少藥物在胃、前端小腸的吸收，同時藥物釋放平穩，能夠提高療效，并且可以減少給 藥次數，提高患者的順應性。另外，重要的方面是，腸溶緩釋微丸是一種劑量分散型劑型，一 個劑量由分散的多個微丸單元組成，與目前慣常采用緩釋片相比具有以下優點：（1)微丸 在體內的分布面積大，服用后以單位微丸廣泛、均勻地分布在腸道內，而避免了藥物局部濃 度過大，降低藥物的刺激性及不良反應的發生。（2)微丸在腸道內的轉運不受食物輸送節 律的影響，釋放均勻，個體間生物利用度差異較小，比緩釋片具有更高的生物利用度。（3)釋 藥面積較緩釋片更恒定，同時微丸的釋藥行為是由組成一個劑量的各個微丸釋藥行為的總 和，個別微丸在制備上的失誤或缺陷不致對整個制劑的釋藥行為產生嚴重影響，因此在釋 藥規律的重現性、一致性，用藥的安全性方面優于緩釋片。
[0006] APRISO?的緩釋機理為膜控型，制備步驟為：⑴采用擠出滾圓法制備含藥丸芯， (2)對含藥丸芯采用膜包衣緩釋技術包覆緩釋膜，通過緩釋膜控制活性成分緩慢釋放，（3) 通討對緩釋丸芯采用腸溶包衣摶術來棹制藥物在腸道釋放。其詵擇的緩釋臘材料為丙燔酸 乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。但是，為這種小粒徑顆粒包覆成膜材料，很難獲得厚度均勻 的緩釋膜，目前國內的普通設備和工藝還不能解決這個問題。
【發明內容】
[0007] 本發明為美沙拉秦腸溶緩釋微丸的制備提供另一種解決方案，以解決國內現有技 術無法獲得均勻的用于微丸的緩釋膜的問題。
[0008] 本發明的美沙拉秦腸溶緩釋微丸由緩釋丸芯及腸溶包衣組成，其中緩釋丸芯以質 量計包含40-45 %的美沙拉秦、45-50 %的骨架緩釋復合材料、5-10 %的促溶劑、0-5%的其 它助劑，其中，所述骨架緩釋復合材料由山崳酸甘油酯和微晶纖維素組成，二者的比例為 2-4:1〇
[0009] 本發明還提供一種美沙拉秦腸溶緩釋微丸的制備方法，該制備方法包括如下步 驟：
[0010] (1)混合美沙拉秦、山崳酸甘油酯、微晶纖維素及其他藥用賦形劑，用水
[0011] 潤濕；
[0012] (2)采用擠出滾圓法制備濕丸；
[0013] (3)干燥濕丸，篩分緩釋丸芯；
[0014] (4)緩釋丸芯采用流化床包衣設備包隔離衣；
[0015] (5)隔離衣微丸采用流化床包衣設備包腸溶衣。
[0016] 解決本發明以美國上市銷售的APRIS0?為參比制劑，提供一種口服的美沙拉秦腸 溶緩釋微丸及其制備方法，該微丸的特性為：采用骨架緩釋技術控制藥物釋放。采用骨架緩 釋技術較膜包衣緩釋技術的優點為：批間重現性好，對設備要求不高，工藝控制范圍要求相 對較低，更有利于工業化生產。
【附圖說明】
[0017] 圖1為參比制劑與本發明實施例1美沙拉秦腸溶緩釋膠囊在Beagle犬體內5-ASA 的血藥濃度。
[0018] 圖2為參比制劑與本發明實施例1美沙拉秦腸溶緩釋膠囊在Beagle犬體內 N-Ac-5-ASA的血藥濃度。
【具體實施方式】
[0019] 本發明的首要目的是提供美沙拉秦腸溶緩釋微丸制劑，以提高藥劑在腸道內的給 藥均勻性和生物利用度。為了實現該目的，本發明所要解決的一個技術難題是，對于粒徑已 經很小的微丸來說，要想賦予其足夠的釋藥時間，理想的是達到5-8小時，以確保該藥物在 進入小腸之后直至到達小腸與大腸的連接段期間保持基本勻速的釋藥速度存在困難。
[0020] 為此，發明人進行了大量的試驗，提出一種改進的、易于制備且具有工藝穩定性的 配方，其可以替代前述APRIS0?的緩釋劑。
[0021] 在本發明的配方中，以質量計包含40-45%的美沙拉秦、45-50%的骨架緩釋復合 材料、5-10%的溶解促進劑、0-5%的其它助劑，其中，骨架緩釋復合材料由山崳酸甘油酯和 微晶纖維素組成，二者的比例為2-4:1。
[0022] 山崳酸甘油酯為不溶性脂質輔料，在水、乙醇中不溶，并且不會溶脹。與其他常用 的骨架材料相比具有更好的成型性。如羥丙甲纖維素、滲透性丙烯酸樹脂用水潤濕后具有 很大的粘性，而不能采用擠出滾圓法制備微丸。
[0023] 發明人意外發現，當選擇山崳酸甘油酯與微晶纖維素并以上述比例復配時，能夠 制備出釋放度可控的微丸，并且采用擠出滾圓法制備的微丸大小均勻，收率高。工藝重現性 好，能夠保證產品的質量。山崳酸甘油酯和微晶纖維素均不溶于水，其組成的骨架能夠保持 完整，美沙拉秦通過溶解、擴散的方式緩慢釋放，可避免藥物的突釋，保證用藥安全性。
[0024] 本發明中，將活性成分與骨架緩釋材料以基本1:1的比例，而且維持兩種骨架材 料2-4:1的比例非常重要。偏離上述比例，會降低骨架材料對美沙拉秦的保持力，而且會使 微晶纖維素引入水分的速度不適當，最終使得藥物的釋藥時間過長或者過短。作為優選實 施方式，山崳酸甘油酯與微晶纖維素的比例為2. 5-3:1。
[0025] 另外，為了調節難溶于水的美沙拉秦的溶出速度，在制劑中引入少量的易溶于水 的物質（促溶劑），例如聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，羥丙甲纖維素，聚合糖，蔗糖。優選使 用分子量在1000-4000之間的聚乙二醇，其中最優選聚乙二醇2000。選用該分子量的優勢 是其本身為流動性很好的固體，易于均勻混合，更重要的是，其在小腸環境中具有適宜的溶 解速度，伴隨著它的溶出，促進微丸中藥物釋放通道的形成。其引入量不得高于制劑質量的 10 %，用量過高會使藥物釋放過快，且加重藥物的不良氣味；用量過低則不利于難溶性活性 成分的溶出。本發明中，可能是微晶纖維素與促溶劑尤其是聚乙二醇的耦合作用，可以將微 丸的釋藥時間控制在5-8小時。
[0026] 本發明的制劑還可以包含適量的抗粘劑和粘合劑。抗粘劑的例子包括滑石粉、硬 脂酸鎂和二氧化硅；粘合劑的例子包括羥丙甲纖維素 E5、聚維酮K30和羥丙纖維素。當然， 這些助劑也可以省略。
[0027] 本發明的微丸可以包括一層或多層包衣層，其中要有一層腸溶衣層。在有多層的 情況下，在緩釋丸芯上先包隔離衣層，再包腸溶衣層。這是方式是優選的。該隔離衣為非PH 值依賴性包衣材料，在不同pH值介質中均能快速溶解，不影響藥物的釋放，優先以羥丙甲 纖維素為隔離衣材料。隔離衣的主要作用是填補緩釋丸芯表面的空隙，得到光滑的表面有 利于提高腸溶包衣的效率和質量，減少腸溶包衣材料的用量。
[0028] 由于腸溶包衣層的作用，本發明的微丸在胃中不溶，但當pH彡5. 5時才開始溶解。 腸溶包衣聚合物材料優選聚丙烯酸樹脂：如商品名為尤特奇LlOO (Eudragit L100)、尤特奇 SlOO (Eudragit S100)的產品，兩者可以單獨使用，也可以按比例混合使用。
[0029] 腸溶衣包衣液溶劑可以選擇水或乙醇，當選擇水作為溶劑時需要在包衣完成后對 微丸進行固化處理，如40°C烘箱中熱處理12~24小時。
[0030] 腸溶包衣中除腸溶包衣聚合物外，還可以加入抗粘劑、增塑劑、遮光劑、著色劑、消 泡劑的一種或兩種以上。
[0031] 抗粘劑可以選擇滑石粉、硬脂酸鎂的一種或兩種以上，當采用乙醇溶液作為包衣 液溶劑時可以選擇硬脂酸鎂或滑石粉作為抗粘劑，當采用水作為包衣液溶劑時選擇滑石粉 作為抗粘劑；
[0032] 增塑劑可以選擇檸檬酸三乙酯、聚乙二醇的一種或兩種以上，當采用水作為包衣 液溶劑時選擇檸檬酸三乙酯作為增塑劑；
[0033] 由于美沙拉秦對光敏感，光照條件下顏色會加深，故應加入遮光劑或著色劑，可以 選擇二氧化鈦作為遮光劑、氧化鐵作為著色劑。當存在隔離衣并且隔離衣中含遮光劑或著 色劑時，腸溶衣可以不加遮光劑或著色劑，當不存在隔離衣時或隔離衣