加大腸段的MMC頻率和 /或MMC速率和/或如PPr的管腔內壓力，以選擇用于治療便秘或腸絞痛的試劑。
[0118] 本發明方法的步驟b)分析了試劑對腸系膜傳入神經放電的影響（疼痛信號），并 由此可以用作對疼痛的解讀，即不論試劑是否可能對疼痛有影響，如內臟疼痛。對傳入神經 放電有增加或無顯著影響分別表明試劑可能會導致疼痛的增加，或對疼痛無顯著影響，而 傳入神經放電的減少表明試劑將會減少疼痛。因此那些優選的試劑會導致傳入神經放電的 減少，如減少傳入神經束的自發放電頻率。另外，如果由方法的步驟b)測量的菌株顯示出 有益的性能，可以選擇對神經放電沒有引起顯著變化的試劑。
[0119] 將待試驗的試劑以任何適當的方式添加到選好的腸胃段。將試劑方便地添加到該 段的管腔內空間中，即管腔內施用。為了分析試劑對蠕動（在步驟a中）或發送疼痛信號 (在步驟b中）的影響，所述步驟在存在和缺少試劑的情況下方便地進行。例如，步驟a)和 步驟b)在施用試劑之前和之后進行。因此，在這些方法中，將試劑的效果與適當的控制相 比較，例如將在試驗試劑存在下的結果與缺少試驗試劑下的結果相比較，如單獨加緩沖液 相對于加有試劑的緩沖液（例如加有菌株的緩沖液）的結果。
[0120] 因此，本發明的進一方面提供了通過本發明的方法選擇的試劑。優選的試劑是微 生物，更優選地是菌株，優選的是益生菌菌株。通過本發明的方法選擇的試劑可采取藥物化 合物或組合物或營養化合物或組合物的形式。
[0121] 如上所述，根據期望得到治療的蠕動紊亂，選擇標準會有所不同。例如，如果胃腸 蠕動紊亂是一種想要降低材料穿過腸道的通過時間（或增加沿著消化管的有推動力的蠕 動），如便秘、返流或腸絞痛，然后在方法的步驟a)中，所關注的試劑表現為增加胃腸蠕動， 例如通過增加 MMC頻率或MMC速率或管腔內壓力（如PPr)。優選的試劑會增加兩個或更多 個的這些參數，例如會增加 MMC頻率和MMC速率或增加 MMC頻率和管腔內壓力（如PPr)，或 增加 MMC速率和管腔內壓力（如PPr)。最優選的試劑會增加所有的這些參數，例如會增加 MMC頻率、MMC速率和管腔內壓力（如PPr)。本方法的步驟a)可以在從小腸或大腸的適當 的胃腸段作出評估，例如小腸的空腸段或大腸的結腸段。在一些實施例中，優選大腸，如結 腸段。
[0122] 對于這類紊亂的治療，人們會選擇不影響或不增加發送疼痛信號，或優選作用于 減少發送疼痛信號的試劑。在方法的步驟b)中，這樣的試劑將不影響或優選表現為降低或 減少腸系膜傳入神經放電。優選的所述試劑會不影響或優選表現為降低腸系膜傳入神經束 的自發放電頻率。方法的步驟b)可以在小腸或大腸的任何適當的胃腸段作出評估，例如用 小腸的空腸段或用大腸的結腸段。在一些實施例中，優選小腸，例如空腸段。
[0123] 使用本發明的方法，本發明人選擇了一種新的菌株，加氏乳桿菌（Lactobacillus gasseri) 345A (LG345A)，所述菌株通過顯示出可增加 MMC頻率、MMC速率和管腔內峰值壓力 的方式，而顯示出可增加胃腸蠕動。這種菌株通過減少腸系膜傳入神經放電（通過減少腸 系膜傳入神經束的放電頻率），也顯示出能夠減少發送疼痛信號。這種分離的菌株（和其他 菌株，例如加氏乳桿菌菌株，具有保藏菌株的特征，如對胃腸蠕動和發送疼痛信號誘發上述 影響的能力）形成本發明的一個優選方面，并且可用于治療胃腸蠕動紊亂，尤其是那些想 要減少材料通過腸道的傳送時間。因此，用這個菌株進行治療的優選狀況是便秘或腸絞痛。 例如加氏乳桿菌菌株，能夠通過具有增加 MMC頻率、MMC速率和管腔內峰值壓力中的每一個 的能力，來增加胃腸蠕動，并且還能夠減少發送疼痛信號，例如通過具有減少腸系膜傳入神 經放電的能力（例如通過減少腸系膜傳入神經束的放電頻率），形成本發明的優選方面。
[0124] 可選擇地，如果例如，對胃腸蠕動紊亂的治療是一種期望增加材料通過腸道的傳 送時間（如涉及快速通道傳送的紊亂）的治療，例如IBS或腹瀉，然后在方法的步驟a)中， 所關注的試劑是減少胃腸蠕動，例如通過減少MMC頻率或MMC速率或如PPr的管腔內壓力。 優選的試劑至少會減少MMC速率。優選的試劑會減少兩個或更多個這些參數，例如會減少 MMC速率和MMC頻率或會減少MMC頻率和管腔內壓力（如PPr)或會減少MMC速率和管腔內 壓力（如PPr)。最優選的試劑會減少所有的這些參數，例如會減少MMC頻率、MMC速率和管 腔內壓力（如PPr)。方法的步驟a)可以在小或大腸適當的胃腸段進行評估，例如用小腸的 空腸段或用大腸的結腸段。在一些實施例中，優選如結腸的大腸段。
[0125] 對于這類紊亂的治療，人們會選擇不影響或不增加發送疼痛信號，或優選表現為 減少發送疼痛信號的試劑。在方法的步驟b)中，這類試劑會不影響或優選表現為降低或減 少腸系膜傳入神經放電。優選的所述試劑會不影響或優選表現為降低腸系膜傳入神經束的 自發放電頻率。方法的步驟b)可以在小腸或大腸的適當的胃腸段進行評估，例如用小腸的 空腸段或用大腸的結腸段。在一些實施例中，優選小腸段，如空腸。
[0126] 使用本發明的方法，本發明人選擇了一種新的菌株，加氏乳桿菌621A(LG621A)，所 述菌株通過顯示出可減少MMC速率、以及對MMC速率和管腔內峰值壓力沒有影響的方式，而 顯示出可減少胃腸蠕動。這種菌株通過減少腸系膜傳入神經放電（通過減少腸系膜傳入 神經束的放電頻率），也顯示出減少發送疼痛信號。這種分離的菌株（和其他菌株，例如加 氏乳桿菌菌株，具有保藏菌株的特征，如對胃腸蠕動和發送疼痛信號誘發上述影響的能力） 形成本發明的一個優選方面，并且可用于治療胃腸蠕動紊亂，尤其是那些想要增加材料通 過腸道的傳送時間（如涉及快速通道傳送的紊亂）。因此，用這個菌株進行治療的優選狀況 是腸易激綜合癥或腹瀉。例如加氏乳桿菌菌株，能夠通過具有減少MMC頻率、MMC速率和管 腔內峰值壓力（優選是MMC速率）中的一個或多個的能力，來減少胃腸蠕動，并且還能夠減 少發送疼痛信號，例如通過具有減少腸系膜傳入神經放電的能力（例如通過減少腸系膜傳 入神經束的放電頻率），形成本發明的優選方面。
[0127] 以上清楚的是，本發明的方法也可以用來選擇或識別不適合治療胃腸蠕動紊亂的 試劑，例如對MMC速率或MMC頻率或管腔內壓力中的一個或多個，或兩個或兩個以上，或所 有三個都沒有顯示出影響的試劑，可能不適合用于治療胃腸蠕動紊亂，特別是如果這類試 劑對減少發送疼痛信號沒有有益效果。特別是那些沒有顯示出對任何這些參數具有影響的 試劑，不太可能適合胃腸蠕動紊亂的治療。此外，那些對增加疼痛信號有影響的試劑（通過 在在方法的步驟b)中腸系膜傳入神經放電的增加來測量），不太可能適合胃腸蠕動紊亂的 治療。
[0128] 因此，本發明的進一步優選的方面提供了一種試劑，優選地是通過本發明的方法 選擇的菌株用于治療，更尤其是用于治療諸如那些本文所描述的胃腸蠕動紊亂。在本文的 其他地方描述適當的待治療的胃腸蠕動紊亂。通過本發明的試劑或菌株治療的優選的胃腸 蠕動紊亂，是那些期望減少物料通過腸道的傳送時間，例如腸絞痛、返流或便秘。其他優選 的胃腸蠕動紊亂是那些期望增加物料通過腸道的傳送時間，例如腸易激綜合癥或腹瀉。
[0129] 本發明提供了對患有胃腸蠕動紊亂的受試者的治療方法，所述方法包括試劑的施 用，優選向所述受試者施用有效量的通過本發明的方法選擇的菌株，來治療所述胃腸蠕動 紊亂。
[0130] 本發明提供了對患有胃腸蠕動紊亂的受試者的治療方法，所述方法包括向所述受 試者施用有效量的本發明的菌株來治療所述胃腸蠕動紊亂。優選的菌株是用于治療如本文 其他地方所描述的胃腸蠕動紊亂的LG345A或LG621A。
[0131] 優選的胃腸蠕動紊亂和其他優選的特征是如本文的其它地方描述的用于本發明 的其他方面。
[0132] 本發明也提供了試劑的應用，優選的是通過本發明的方法選擇的菌株，以組合物 或藥物的產品形式用于治療胃腸蠕動紊亂。
[0133] 由本發明還提供了本發明的菌株的應用，以組合物或藥藥物的產品形式用于治療 腸道蠕動障礙。優選的菌株用于治療如本文其他地方所描述的胃腸蠕動紊亂的LG345A或 LG621A。
[0134] 優選的胃腸蠕動紊亂和其他優選的特征是如本文的其它地方所描述的用于本發 明的其他方面。
[0135] 在本文描述的本發明的方法和應用中，術語"增加"、"減少"，"降低"等，是指可測 量的變化水平，優選是顯著變化水平，更優選是統計上的顯著變化，最好具有< 〇. 05的概 率值。
[0136] 使用本發明的方法治療的受試者對象是哺乳動物，更優選的是人類。當待治療的 胃腸蠕動紊亂治療是便秘時，然后優選的受試者是老年病人或孕婦。老年患者通常會被理 解為是70歲或以上的患者。當待治療的胃腸蠕動紊亂時絞痛時，優選的小兒疝氣。
[0137] 發明的進一步的方面了提供包括有本發明的試劑或菌株（如通過本發明的方法 選擇出的試劑或菌株）的產品作為如本文的其他地方定義的治療劑的應用，其中所述應用 進一步包括施用至少一個進一步的治療試劑或營養試劑。在這樣的實施例中，進一步的治 療試劑可以是任何對于治療為讓蠕動紊亂問題有用的進一步的試劑。進一步的營養試劑可 以是任何適當的營養成分，如食品或食品補充劑。
[0138] 所述進一步的試劑可以與本發明的試劑或菌株（如組合物）一起施用，或可以單 獨施用。此外，所述進一步的試劑可以與本發明的試劑或菌株同時施用或者在不同的時間 點施用。合適的施用條件和時間可以很容易地由技術人員根據所討論的進一步的試劑進行 確定。
[0139] 本發明還提供了一種組合物，所述組合物包括：
[0140] (1)試劑，優選是通過本發明的選擇方法獲得的菌株，或本發明另外定義的菌株； 和
[0141] (2)至少一種附加成分，所述附加成分選從由藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形 劑、食品或食品補充劑、或進一步的治療劑或營養劑組成的組。因此，所述組合物可以配制 成藥物組合物或營養組合物，例如食物產品。
[0142] 本發明定義的試劑、菌株和組合物的治療應用包括降低、預防或緩和相應的紊亂 或紊亂的癥狀（如可導致疾病癥狀的調節）。這種紊亂及其癥狀的降低、預防或緩和可由任 何適當的分析進行測量。優選是紊亂和癥狀的降低或緩和是統計顯著地，優選具有< 〇. 05 的概率值。與適當的控制個體或群體相比，這種紊亂和癥狀的降低或緩和通常是確定的，例 如健康的受試者或未經治療或安慰劑治療的受試者。
[0143] 根據疾病的位置選擇適當的給藥模式和試劑、菌株、組合物等的配制方式。優選的 給藥模式是口服，然而，同樣地一些靜脈注射治療或肌內注射也是合適的。
[0144] 本發明定義的試劑、菌株和組合物的適當劑量可由技術人員根據待治療的紊亂、 給藥模式和相關的配制很容易地進行選擇或確定。
[0145] 如上所述，本發明人使用本發明得到兩種新的菌株，加氏乳桿菌（LG) 345A和加氏 乳桿菌（LG) 621A。這些菌株于2013年04月18日保藏在DSMZ (德國微生物菌種保藏中心， 德國布倫瑞克D-38124英霍夫恩街7B)，加氏乳桿菌（LG)345A和加氏乳桿菌（LG)621A指定 的保藏號分別是DSM 27123和DSM 27126。
[0146] 本發明人發現，影響蠕動紊亂的試劑的作用，在大多數情況下是多因素的，并且在 胃腸道的各部分是不同的，因此在那種方式下必須研宄去尋找用于特定紊亂的最好的試 劑，從而引出本發明的方法。
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