一種用于選擇影響腸道蠕動紊亂和疼痛的試劑的方法
【專利說明】一種用于選擇影響腸道蠕動紊亂和疼痛的試劑的方法 【背景技術】 技術領域
[0001]胃腸蠕動紊亂的術語適用于通常與疼痛，便秘或腹瀉有關的異常的腸道收縮。這 個詞語用來描述多種紊亂，在紊亂中由于各種原因導致腸道沒有正確發展或失去了協調肌 肉活動能力。這種紊亂可以多種方式顯現，并且包括但不限于下述情況：
[0002] ?腹脹
[0003] ?復發性梗阻
[0004] ?腸絞痛
[0005] ?便秘
[0006] ?胃食管返流疾病
[0007] ?頑固、復發性嘔吐
[0008] ?腹瀉
[0009] ?腸易激綜合征（IBS)
[0010] ?炎癥性腸病
[0011] ?大便失禁
[0012] ?嬰幼兒腸絞痛
[0013] ?經常反復發作的腹痛（FRAP)
[0014] ?反胃
[0015] ?食物不耐受
[0016] 廣義上講，在將食物和分泌物運輸至消化道中任何重大的改變都可認為是一種胃 腸蠕動紊亂。
[0017] 需要對胃和腸道進行適當的協調運動以沿著消化道消化和推進腸內容物。胃腸道 (GI)適當蠕動所必需的收縮和放松的模式是復雜的，并且這種模式使用胃腸道（GI)壁內 的神經和肌肉。每天，在任何時候，許多因素都會影響胃腸道（GI)的蠕動（如，體能鍛煉、 情緒困擾）。新生嬰兒必須發展在胃腸道（GI)中的蠕動的復雜系統。胃腸蠕動紊亂的發病 機理大部分是在多因素情況下產生的。
[0018] 遍及小腸和大腸中，雖然神經和肌肉系統的整體組織結構相似，但是每個部分都 有不同的運動行為。伴隨偶爾較長時間蠕動和逆蠕動復合物的固定或短傳播的收縮發生在 喂食期間和之后，這使得食物團分解并與消化液相混合以進行適當的吸收。消化后運動肌 動程序更改到具有較長傳播的收縮程序，這個收縮程序將消化后的產品移動到肛門方向。 發生其他的更頻繁的運動行為，使得蠕動波（即小腸環肌的收縮）允許未消化的食物通過 腸道的進程。
[0019] 衰老、癡呆、中風、帕金森癥、脊髓損傷、在分娩期間的直腸撕裂、糖尿病、手術并發 癥和神經肌肉紊亂（如，重癥肌無力）可能會導致蠕動紊亂。
[0020] IBS，一種常規診斷的腸道蠕動紊亂，數十年以來已被認為是一種結腸的疾病，但 是關于胃腸道（GI)蠕動的研宄已證明潛在的蠕動失調也可能在小腸中發生。IBS可伴有腹 痛。
[0021] 腸易激綜合癥（IBS)的成因仍然未知。根據一些報道，患有腸易激綜合癥（IBS) 的病人的小腸和結腸比普通人的小腸和結腸對溫和的刺激更加敏感和活躍。
[0022] 偶爾，攝取某些食物之后可能會發生大便失禁。糖、不溶性纖維和淀粉（大米除 外）通常是在腸道內分解，形成可變量的必須排出的氣體。大多數患有乳糖酶缺乏的人不 能消化乳糖，所述乳糖是在一些食品（如牛奶、蛋糕）中常見的糖。患有乳糖缺乏的人在攝 取乳糖后可能會出現失控的液體腹瀉。
[0023] 在美國便秘是最常見的消化疾病，但是盡管直到病人發展到二級紊亂，例如肛腸 紊亂或憩室疾病，它的頻率往往無法確認。
[0024] 沒有廣泛接受的在臨床上有用的便秘的定義。衛生保健提供者通常利用排便的頻 率（即每周排便少于3次）來定義便秘。然而，羅馬標準（最初于1988年引入，并隨后修 改了兩次生成羅馬III標準）已成為便秘的研宄標準定義。
[0025] 根據針對便秘的羅馬III標準，患者必須在之前的3個月中經歷至少2種下述癥 狀：
[0026] ?每周排便少于3次
[0027] ?繃緊
[0028] ?塊狀或硬的糞便
[0029] ?肛腸梗阻的感覺
[0030] ?排便不完全的感覺
[0031] ?排便需手動操縱
[0032] 便秘是頻繁的慢性的，能夠顯著影響個人的生活質量，并且可能與數量相當大的 衛生保健費用有關。在過去的一年期間，如果便秘發生至少12周（總計，未必是連續地）， 便可認為是慢性的。
[0033] 無論是原發性或繼發性，便秘通常有幾種原因。這些原因中最常見的有以下幾 種：
[0034] ?缺乏纖維的飲食
[0035] ?懷孕
[0036] ?與生活方式變化（如，旅游、新工作或離婚）相關的心理便秘和臨床抑郁，患者忽 略了排便的欲望
[0037] ?甲狀腺功能減退
[0038] ?電解質不平衡，尤其是如果涉及到Ca++或K +
[0039] ?腫瘤在腸道上產生機械性壓迫，或者內部或者外部
[0040] ?神經系統損傷
[0041] ?衰老
[0042] ?帕金森癥
[0043] ?鉛、汞、磷或砷中毒
[0044] 便秘在懷孕期間是很常見的。由于更高水平的孕酮激素和可能是作為產前維生素 的額外的鐵，肌肉收縮通常使食物緩慢移動通過腸道。有時這也伴隨有下腹部疼痛。
[0045] 便秘也與增加的年齡有關，所謂的"腸道老化"常見于尤其是超過70歲并且在慢 性病護理機構中的人。這種情況伴隨著：
[0046] ?響應于導致腸肌層功能失調的直接刺激的在受損的肌間神經叢中的神經元的數 量減少
[0047] ?左側結腸增加的膠原沉積，導致結腸和直腸順應性異常和蠕動不良
[0048] ?對結腸環肌層的抑制性神經輸入振幅的減少，導致節段性運動協調不足
[0049] ?在60歲以及更老的人中等離子內啡肽和腸道受體的結合的增加
[0050] 在胃腸蠕動紊亂年齡譜的另一端，來自嬰兒腸絞痛的持續或過度的哭泣是嬰兒期 最苦惱的問題之一。這對于嬰兒、父母、以及所涉及的醫護人員來說是苦惱的。煩躁的嬰兒 的父母們可能認為哭泣是對他們的照顧能力的控訴或是他們的孩子生病的證據。嬰兒腸絞 痛是隨著時間的推移解決的情況。
[0051] 對于腸絞痛最廣泛接受的定義是韋賽爾（Wessel)標準或"三法則":每天哭泣持續 多于三個小時，每周發生多于三天，并且持續多于三個星期。這個定義也需要嬰兒是"健康 和吃得好"。
[0052] 繼發于假定的自主神經機能失調的腸能動性增強也被認為是腸絞痛的一個病因。 許多調節運動行為的機制在嬰兒中是不成熟的。這些機制的不成熟性可能會導致增加對喂 養不耐受性的可能性。因此，腸絞痛可能是在嬰兒（在一個或多個方面的蠕動規則中具有 成熟障礙）的亞群體中的常見的臨床表現。
[0053] 根據一些流行病學報告，多達3000萬美國人具有胃腸蠕動紊亂。來自醫學文獻的 現有數據表明，在世界范圍內，所有的胃腸道（GI)情況的30-45%均與胃腸蠕動紊亂有關。
[0054] 目前的治療和建議取決于蠕動紊亂的類型而發生變化，對于便秘的一些示例為：
[0055] ?纖維或膨脹劑（對于慢傳輸性便秘沒有用）
[0056] ?大便軟化劑
[0057] ?刺激性瀉藥
[0058] ?滲透性瀉藥（例如聚乙二醇）
[0059] ?氯化物-通道活化劑（例如魯比前列酮（Lubiproston))
[0060] ?血清素激活劑（5-HT4受體激動劑）
[0061] 進一步研宄了乳酸菌（LAB)在隨機臨床試驗中的用途：副干酪乳桿菌-富集洋薊 在具有功能性便秘患者的治療中的功效（Riezzo等；Aliment Pharmacol Ther. 2012Feb; 35(4) :441-50)
[0062] 另外，將90名母乳喂養的腸絞痛的嬰兒隨機分配到在實驗中用羅伊氏乳桿菌或 聚二甲硅氧烷的治療中。在基線處，在兩組中平均每天哭鬧時間為197分鐘。在完成試驗 的83名嬰兒中，用羅伊氏乳桿菌組的平均每天的哭鬧時間比聚二甲硅氧烷組要低，在7天 時（159 :177 分鐘）和 28 天時（51 :145 分鐘）（Savino F 等，Pediatrics. 2007 ;119(1): el24)〇
[0063] 胃腸蠕動紊亂適用于通常與疼痛有關的異常腸道收縮，對于不同的紊亂有許多不 同種類的治療方法和建議，其中一些治療方法和建議要比許多其他的治療方法和建議更加 有效。
[0064] 因此，存在總體需要和具體問題，解決各種運動紊亂；即如何最好地選擇試劑來規 范或治療胃腸蠕動紊亂和腸/腸道疼痛。
【發明內容】
[0065] 本發明的發明人在此開發出一種新方法，所述新方法用于評估對于不同胃腸蠕動 紊亂進行治療的試劑，其利用涉及到胃腸道（GI)的肌肉組織和神經系統、以及它們與大腦 的通信的區別方法部分。
[0066] 因此，本發明涉及一種用于選擇有效治療胃腸蠕動紊亂的試劑的方法，其中所述 方法包括：
[0067] a)在胃腸段進行時空（ST)映射的步驟，以分析試劑對胃腸蠕動的效果；和
[0068] b)在胃腸段進行體外神經束記錄的步驟，以分析試劑對腸系膜傳入神經放電的影 響。
[0069] 在優選的實施例中，在步驟a)中的ST映射是通過視頻圖像或錄像進行的。在本 發明的方法中，步驟a)優選地包括在步驟a)中使用ST映射圖，以測量在胃腸段中的移行 性復合運動（MMC)的頻率和/或移行性復合運動（MMC)的速率。
[0070] 在本發明的方法中，步驟a)優選地進一步包括管腔內壓力的測量，例如管腔內的 峰值壓力（PPr)。
[0071 ] 在本發明的方法中，步驟b)優選地包括測量腸系膜傳入神經束的自發放電頻率。
[0072] 在優選的方面中，本發明公開了用于選擇對蠕動紊亂有效的試劑的兩步法。在第 一步中發明人結合管腔內壓力記錄和時空映射圖來分析不同的試劑對蠕動的影響。在這一 步驟中優選測量管腔內峰值壓力（PPr)，由試劑在老鼠體外空腸和結腸段應用前和應用后 的視頻錄像。在本方法中的第一步中也計算出移行性復合運動的頻率和速率。在第二步中 分析出腸神經信號并測量出腸系膜傳入神經束的自發放電頻率。因此，本發明公開了一種 用于選擇對蠕動紊亂有效的試劑的方法，所述方法包括第一步驟和第二步驟，所述第一步 利用除了視頻錄像和時空映射圖之外還利用管腔內壓力變化同步記錄，所述第二步驟是神 經信號的分析，例如通過采用腸系膜（如細胞外腸系膜），神經記錄。
[0073] 因此，在進一步的實施例中，本發明提供了一種用于選擇有效治療胃腸蠕動紊亂 的試劑的方法，包括步驟：
[0074] (a)在腸道樣本中存在和缺乏試驗試劑的情況下，記錄管腔內的壓力，創建時空 (ST)映射圖以啟動分析不同試劑對胃腸蠕動的效果的分析，其中所述時空映射圖是用來測 量移行性復合運動頻率和速率；和
[0075] (b)在腸道樣本中存在和缺乏試驗試劑的情況下，通過測量腸系膜傳入神經束的 自發放電頻率分析腸神經信號傳輸。
[0076] 在該方法的優選實施例中，在步驟（a)中測量出管腔內的峰值壓力（PPr)。
[0077] 本發明涉及上述兩步法，也涉及新菌株。 【附圖說明】
[0078] 圖1 :器官蠕動記錄
[0079] 圖2 :來自蠕動記錄的圖片和數據輸出
[0080] 圖3 :來自蠕動記錄的圖片和數據輸出
[0081] 圖4 :腸系膜神經記錄；腸的神經分布
[0082] 圖5 :細胞外記錄
[0083] 圖6 :StMAP插入軟件的詳情
[0084] 圖7 :表示步驟a