與預拌混合物的2種或更多組 分組合。根據一個實施方式，磺丁基B-環糊精和三氯蔗糖在與其它成分組合前合并以及預 拌干燥。根據一個實施方式，所有賦形劑混合在一起，隨后將活性藥物成分（API)置于2個 半份預拌混合物之間。
[0163] 在一個實施方式中，提供口服溶液，所述溶液包括5N-(3_{3-環丙 基_5_[ (2-氟-4-碘苯基）氨基]-6, 8-二甲基-2, 4, 7-三氧代-3, 4, 6, 7-四氫吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-1(211)-基}苯基）乙酰胺二甲亞砜，磺丁基B-環糊精作為增溶劑，檸檬酸和 磷酸鈉作為緩沖劑，對羥基苯甲酸甲酯和山梨酸鉀作為抗菌性防腐劑，三氯蔗糖作為甜味 劑，草莓香料和水。
[0164] 在一個實施方式中，提供口服溶液，所述溶液包括5N-(3_{3-環丙 基_5_[ (2-氟-4-碘苯基）氨基]-6, 8-二甲基-2, 4, 7-三氧代-3, 4, 6, 7-四氫吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-1(211)-基}苯基）乙酰胺二甲亞砜，磺丁基B-環糊精作為增溶劑，檸檬酸和 磷酸鈉作為緩沖劑，羥丙甲纖維素作為增溶劑和表面活性劑，對羥基苯甲酸甲酯和山梨酸 鉀作為抗菌性防腐劑，三氯蔗糖作為甜味劑，草莓香料和水。
[0165] 本發明的口服溶液用粉劑（POS)可以治療有效量施用以治療或預防疾病狀態，如 上面引用的國際申請號PCT/JP2005/011082和美國專利公開號US2006/0014768所述。
[0166] 一種抑制人中MEK活性的本發明方法包括向需要所述活性的對象施用治療有效 量的本發明的直接粉末混合物制劑。
[0167] 本發明還提供化合物A在生產本發明直接粉末混合物制劑中的應用。
[0168] 本發明還提供化合物A在生產用于治療癌癥的本發明直接粉末混合物制劑中的 應用。
[0169] 本發明還提供化合物A在生產用于抑制MEK的本發明直接粉末混合物制劑中的應 用。
[0170] 本發明還提供用作MEK抑制劑的直接粉末混合物制劑，所述制劑包括本發明的化 合物A和藥學上可接受的載體。
[0171] 本發明還提供用于治療癌癥的直接粉末混合物制劑，所述制劑包括本發明的化合 物A和藥學上可接受的載體。
[0172] 本發明還提供用于抑制MEK的直接粉末混合物制劑，所述制劑包括本發明的化合 物A和藥學上可接受的載體。
[0173] 認為本領域技術人員能根據前面說明充分利用本發明，而不需進一步闡述。因此， 下列實施例僅用于說明而不是限制本發明范圍。
[0174] 本文所用的全部賦形劑是標準醫藥級賦形劑，可獲自本領域眾多熟知的廠商。
[0175] 實施例
[0176] 本文所采用代號與其在這些工藝、反應圖與實施例中慣用法均符合現行科學文獻 的用法，例如：Journal of the American Chemical Society 或 Journal of Biological Chemistry。除非另有說明，否則所有溫度均以°C (攝氏度數）表示。
[0177] 實施例1
[0178] 制劑制備
[0179] ⑴用于復原制劑的曲美替尼粉末混合物（實施例，批量大小10, 000克）
[0180] 4步式二次生產工藝用于復原溶液制劑的粉末，所述工藝包括混合、研磨、混合及 填充。第一工藝步驟是混合，在該工藝階段中，所有賦形劑經20目篩來過篩，曲美替尼經35 目篩來過篩，轉至合適的攪拌機如Servolift 50L箱式攪拌機。所有材料（除曲美替尼） 以20+/-3rpm混合10分鐘。第二工藝步驟是研磨，此單元操作用于去團塊（delump)并縮 小混合物粒度分布，采用組裝有032C conidur篩（2A032C02916)的Quadro? Comil?， 2000rpm。第三步中，將去團塊的材料放回攪拌機并以20+/-3rpm混合10分鐘。隨后，在2 個半份混料之間加入曲美替尼，以20+/-3rpm混合40分鐘從而實現藥物物質和賦形劑的均 勾分布。
[0181] ?實施例1的工藝產生具有以下表1所示組成的組合物。
[0182] ?目標量13. 126克的粉末劑設計成用90mL載劑（無菌或純凈水）復原以達到 0. 05mg/mL的化合物B終濃度。
[0183]表1
[0184]
[0185] 實施例2
[0186] 制劑制備
[0187] 表2描述與實施例1質量上相似的制劑。2種制劑用相同單元操作和工藝參數生 產。實施例2中，Captisol被Cavitron取代。
[0188] 實施例2的工藝產生具有表2所示組成的制劑。
[0189]表2
[0190]
[0191] 實施例3
[0192] 制劑制備
[0193] 表3描述與實施例1質量上相似的制劑。2種制劑用相同單元操作和工藝參數生 產。實施例3中，Captisol被Cavitron和羥丙甲纖維素（HPMC)取代。
[0194] 實施例3的工藝產生具有表3所示組成的制劑。
[0195]表 3
[0196]
[0197] 實施例4
[0198] 制劑制備
[0199] 表4描述與實施例1質量上相似的制劑。2種制劑用相同單元操作和工藝參數生 產。實施例4中，未使用防腐劑且Captisol被5g Cavitron取代。
[0200] 實施例4的工藝產生具有表4所示組成的制劑。
[0201]表 4
[0202]
[0203] 盡管本發明的優選實施方式如上所述，應理解本發明不限于本文所公開的精確說 明且保留下列權利要求書范圍內所有修改的權利。
【主權項】
1. 一種直接粉末混合物制劑，所述制劑包括： a) -定量的藥物和增溶劑，所述藥物是N-{3-[3-環丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨 基）-6,8_二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯 基}乙酰胺二甲亞砜溶劑化物； 其中 b) 所述增溶劑選自：羥丙基B-環糊精；磺丁基B-環糊精；羥丙基B-環糊精和磺丁基 B-環糊精的組合；羥丙基B-環糊精和羥丙甲纖維素的組合；磺丁基B-環糊精和羥丙甲纖 維素的組合；以及羥丙甲纖維素。2. 如權利要求1所述的直接粉末混合物制劑，其特征在于，所述增溶劑是磺丁基B-環 糊精。3. 如權利要求1所述的直接粉末混合物制劑，其特征在于，所述增溶劑存在的量大于 約60% (重量）。4. 一種直接粉末混合物制劑，所述制劑包括： a) -定量的藥物、增溶劑、緩沖劑和甜味劑，所述藥物是N-{3-[3-環丙 基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基）-6, 8-二甲基-2, 4, 7-三氧代-3, 4, 6, 7-四氫-2H-吡啶 并[4, 3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜溶劑化物； 其中 b) 所述增溶劑選自：羥丙基B-環糊精；磺丁基B-環糊精；羥丙基B-環糊精和磺丁基 B-環糊精的組合；羥丙基B-環糊精和羥丙甲纖維素的組合；磺丁基B-環糊精和羥丙甲纖 維素的組合；以及羥丙甲纖維素；和 c) 所述藥物的粒度分布是至少90%的顆粒為1-20微米。5. -種直接粉末混合物制劑，所述制劑包括： a) -定量的藥物、增溶劑、緩沖劑和甜味劑，所述藥物是N-{3-[3-環丙 基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基）-6, 8-二甲基-2, 4, 7-三氧代-3, 4, 6, 7-四氫-2H-吡啶 并[4, 3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜溶劑化物； 其中 b) 所述增溶劑選自：羥丙基B-環糊精；磺丁基B-環糊精；羥丙基B-環糊精和磺丁基 B-環糊精的組合；以及羥丙甲纖維素；和。 c) 所述藥物的粒度分布是至少90%的顆粒為1-20微米。6. -種口服溶液，所述溶液包括： a) -定量的藥物、增溶劑、防腐劑、緩沖劑、甜味劑和水性載劑，所述藥物是 N- {3- [3-環丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基）-6, 8-二甲基-2, 4, 7-三氧代-3, 4, 6, 7-四 氫-2H-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜溶劑化物； 其中 b) 所述增溶劑選自：羥丙基B-環糊精；磺丁基B-環糊精；羥丙基B-環糊精和磺丁基 B-環糊精的組合；羥丙基B-環糊精和羥丙甲纖維素的組合；磺丁基B-環糊精和羥丙甲纖 維素的組合；或羥丙甲纖維素。7. -種口服溶液，所述溶液包括： a) -定量的藥物、增溶劑和水性載劑，所述藥物是N-{3-[3-環丙 基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基）-6, 8-二甲基-2, 4, 7-三氧代-3, 4, 6, 7-四氫-2H-吡啶 并[4, 3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜溶劑化物； 其中 b)所述增溶劑選自：羥丙基B-環糊精；磺丁基B-環糊精；羥丙基B-環糊精和磺丁基B-環糊精的組合；羥丙基B-環糊精和羥丙甲纖維素的組合；磺丁基B-環糊精和羥丙甲纖 維素的組合；或羥丙甲纖維素。8. -種口服溶液，所述溶液包括： a) -定量的藥物、增溶劑、防腐劑、緩沖劑、甜味劑、增味劑和水性載劑，所述藥物是 N- {3- [3-環丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基）-6, 8-二甲基-2, 4, 7-三氧代-3, 4, 6, 7-四 氫-2H-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜溶劑化物； 其中 b) 所述增溶劑選自：羥丙基B-環糊精；磺丁基B-環糊精；羥丙基B-環糊精和磺丁基 B-環糊精的組合；羥丙基B-環糊精和羥丙甲纖維素的組合；磺丁基B-環糊精和羥丙甲纖 維素的組合；或羥丙甲纖維素。9. 一種口服溶液，所述溶液包括： a) -定量的藥物、增溶劑、防腐劑、緩沖劑、甜味劑、表面活性劑、增味劑和水性載劑， 所述藥物是N-{3-[3_環丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基）-6, 8-二甲基-2, 4, 7-三氧 代-3, 4, 6, 7-四氫-2H-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜溶劑化物； 其中 b) 所述增溶劑選自：羥丙基B-環糊精；磺丁基B-環糊精；羥丙基B-環糊精和磺丁基 B-環糊精的組合；羥丙基B-環糊精和羥丙甲纖維素的組合；磺丁基B-環糊精和羥丙甲纖 維素的組合；或羥丙甲纖維素。10. 如權利要求1-5中任一項所述的制劑用于治療人中的癌癥的用途。11. 如權利要求1-5中任一項所述的制劑用于抑制人中的MEK的用途。12. 如權利要求6-9中任一項所述的溶液用于治療人中的癌癥的用途。13. 如權利要求6-9中任一項所述的溶液用于抑制人中的MEK的用途。
【專利摘要】公開了含N-{3-[3-環丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜溶劑化物的新型藥物制劑，使用所述組合物治療的方法和制備其的工藝。
【IPC分類】A61K31/519, A61K9/14, A61P35/00
【公開號】CN104902876
【申請號】CN201380062796
【發明人】G·坎貝爾, F·亨利柯茲
【申請人】葛蘭素史克公司
【公開日】2015年9月9日
【申請日】2013年11月26日
【公告號】CA2891346A1, EP2925299A1, US20150328320, WO2014085371A1