新型藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及含N-{3-[3-環丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基）-6, 8-二甲 基-2, 4, 7-三氧代-3, 4, 6, 7-四氫-2H-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲 亞砜溶劑化物的口服溶液用粉劑（POS)，所述溶劑化物由下式（I)表示，稱為曲美替尼二甲 亞砜、Mekinist"二甲亞砜、GSKl 120212B，下文也稱為化合物A :
【背景技術】
[0003] N-{3-[3-環丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基）-6, 8-二甲基-2, 4, 7-三氧 代-3, 4, 6, 7-四氫-2H-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺作為未溶劑化化合物 (下文的化合物B)，是在國際申請號PCT/JP2005/011082(國際申請提交日為2005年6月 10日、國際公開號為WO 2005/121142和國際公開日為2005年12月22日）中與其藥學上 可接受鹽和溶劑化物一起，作為用做MEK活性的抑制劑，尤其在治療癌癥中公開且要求權 利的化合物，所述申請的完整公開內容通過引用納入本文。化合物B是實施例4-1的化合 物。化合物B能如國際申請號PCT/JP2005/011082所述制備。化合物B能如2006年1月 19日公開的美國專利公開號US 2006/0014768所述制備，所述專利的完整公開內容通過引 用納入本文。化合物B是實施例4-1的化合物。
[0004] 化合物B適宜采用二甲亞砜溶劑化物、化合物A或曲美替尼二甲亞砜形式。后文 中，"曲美替尼"指曲美替尼二甲亞砜。化合物B適宜采用選自以下的溶劑化物形式：水合 物、乙酸、乙醇、硝基甲烷、氯苯、1-戊醇、異丙醇、乙二醇和3-甲基-1- 丁醇。溶劑化物和鹽 形式能由本領域技術人員根據例如國際申請號PCT/JP2005/011082或美國專利公開號US 2006/0014768所述制備。化合物A根據美國專利公開號2006/0014768的實施例4-149制 備。
[0005] 口服固體藥物劑型是用于分散藥學活性化合物的流行且有用的藥物形式。已知多 種這類形式，包括片劑、膠囊、丸劑、口含錠劑和粉末劑。
[0006] 然而，達到商業規模的可接受口服固體藥物劑型的配制尚未明確。體內施用時，各 藥物化合物在治療藥物水平方面作用獨特。此外，藥學活性化合物尤其是抗腫瘤化合物，通 常與不需要的副作用如毒性（例如基因毒性、致畸性）和不需要的物理或心理表現相關。除 了平衡藥物與賦形劑的獨特化學性質，藥物必須以特定量施用，所述量足以提供所需治療 藥物水平，但小于產生無法接受副作用的量，或在特定藥物的治療窗口內。此外，配制和制 造工藝必須如此以提供完整劑型，維持其完整性直至使用。所述劑型還必須具有可接受的 溶解和崩解特性以在使用中提供所需特性。溶解度低和/或采用溶劑化物形式的藥學活性 化合物可能在制備高質量劑型形中出現特別挑戰。這些挑戰包括體內施用和去溶劑化后的 不充足和不恒定暴露，去溶劑化會釋放能顯示弱藥效學特性的未溶劑化化合物。
[0007] 在多種腫瘤類型中對化合物A進行評價，而且最近的III期研宄中，化合物A顯 示在有BRAF V600-突變的陽性轉移黑素瘤對象中顯示抗腫瘤活性。化合物A作為單一療 法和與其它抗癌藥物的組合正被開發，所述其它抗癌藥物包括細胞毒性藥物和靶向小分子 抑制劑。已向FDA提交新藥申請（NDA)用于批準0. 5mg、l. Omg和2. Omg的化合物A片劑。 國際申請號PCT/US2011/066021(國際申請提交日為2011年12月20日、國際公開號為 WO 2012/088033和國際公開日為2012年6月28日）公開了化合物A的固體劑型，特別是 0? 5mg、1.0 mg和2. Omg片劑并要求權利。
[0008] 盡管公開的片劑用于成人時可接受，但所述片劑不優選用于向兒童或吞咽片劑困 難的個體施用化合物A。在兒童群體中，通常需要藥物可作為粉末劑提高，以復原成口服懸 液或溶液。該粉末劑需要嘗試干燥混合多種賦形劑與活性物質，以期提供流動特性良好且 含量均勻的粉末混合物。
[0009] 關于化合物A在兒童制劑中的應用，存在數種額外挑戰。例如，藥物物質的性質有 利于二甲亞砜溶劑化物在高濕度或水環境下轉化成去溶劑化形式，從而標準制劑不能提供 適當的物理穩定性和水溶解度。另外，化合物A對光非常敏感，因此包裝關系到劑型穩定 性。此外，發現藥物味苦。
[0010] 這些擔憂的大量實現會對化合物A體內施用產生不利影響。
[0011] 需要提供適于向兒童群體施用的化合物A的制劑。
【發明內容】
[0012] 本發明涉及化合物A的口服溶液用粉劑（POS)，其適合用水復原。本發明還涉及制 備的水溶液、制劑，尤其是穩定的口服藥物制劑，其包括與水性載劑混合的化合物A。另外， 本發明涉及制備這些制劑的方法。
【附圖說明】
[0013]圖1 :圖1描述曲美替尼在多種增溶劑存在下的水溶解度。
[0014] 圖2 :圖2描述隨著時間和Cavitron濃度而變化的濃度分布曲線，初始濃度為 lmg/mL曲美替尼。
[0015] 圖3 :圖3描述HPMC和多種增溶劑對曲美替尼水溶解度的影響，初始濃度為Img/ mL曲美替尼。
[0016] 圖4 :圖4描述使用多種增溶劑下，0? 05mg/mL化合物B隨著時間變化的溶解度特 性。
[0017] 圖5 :圖5描述在不同的調味體系下，活性曲美替尼溶液與匹配安慰劑之間的距離 值及其鑒別指數。
【具體實施方式】
[0018] 在一個實施方式中，本發明涉及含化合物A的口服藥物劑型，所述劑型適宜是粉 末形式，所述劑型適宜以商業規模生產。這些粉末形式有助于提供安全且有效的治療。
[0019] 在一個實施方式中，本發明涉及制備的水性制劑，適宜是穩定的口服水性藥物制 劑，包括與賦形劑和水性載劑混合的化合物A。這些制備的水性形式有助于提供安全且有效 的治療。
[0020] 本文所用的術語"口服溶液用粉劑（POS) "指含藥物賦形劑和化合物A的藥物制 劑。
[0021] 與賦形劑混合的化合物A的直接粉末混合物稱為口服溶液用粉劑（POS)。施用前， POS用水性載劑復原形成澄清或有些許顏色的溶液。所述溶液根據患者體重或體表面積施 用。
[0022] 發現化合物A可能受光不穩定性影響。無法接受水平的光降解的可能性尤其重 要，因為光催化的降解產物可能有毒。
[0023] 在一個實施方式中，本發明涉及含一定量化合物A的口服溶液用粉劑（P0S)，所述 量選自：約〇. 1% w/w，適宜小于0. 1% w/w，適宜約0. 043% w/w。這些制劑有助于提供安全 且有效的治療。
[0024] 在一個實施方式中，本發明涉及含化合物A的口服溶液用粉劑（P0S)，其中增溶劑 與化合物A之比大于100比1，適宜大于1000比1，適宜大于1500比1，適宜約1771比1。 這些制劑有助于提供安全且有效的治療。
[0025] 發現化合物A可在操作和配制過程中經歷去溶劑化，導致形成未溶劑化的化合物 B。化合物B的溶解度遠低于化合物A，當從藥物組合物中釋放時對其藥效產生負面影響。 本發明制劑適宜包含一定量的去溶劑化化合物B，所述量相較化合物A不超過30%，適宜不 超過25%，適宜不超過20%，適宜不超過15%，適宜不超過10%，適宜不超過5%，適宜不超 過2%。該制劑有助于提供安全且有效的治療。
[0026] 發現化合物A在體內施用后能顯示弱暴露和吸收。本發明的口服溶液用粉劑 (POS)適宜包含微粒化的化合物A，其中至少90%的化合物A顆粒為1-20微米，適宜為 2. 2-10.5微米，該制劑提供可接受的暴露/吸收特性。本發明的口服溶液用粉劑（POS)適 宜包含微粒化的化合物A，其中至少50%的化合物A顆粒為1-6微米，適宜為1. 5-4. 3微米， 該制劑提供可接受的暴露/吸收特性。本發明的口服溶液用粉劑（POS)適宜包含微粒化的 化合物A，其中至少10%的化合物A顆粒為0. 01-3. 0微米，適宜為0. 77-1. 3微米，該制劑 提供可接受的暴露/吸收特性。這些制劑有助于提供安全且有效的治療。
[0027] 在一個實施方式中，本發明口服溶液用粉劑（POS)中化合物A未微粒化顆粒的粒 徑分布是90%的化合物A顆粒不大于140微米，適宜為120微米或更小。該制劑提供可接 受的暴露/吸收特性。這些制劑有助于提供安全且有效的治療。
[0028] 本文所用的術語"改善性質"和其衍生詞考慮化合物A從POS (采用本發明的一方 面）體內釋放的藥代動力學特性相較某一制劑（不采用本發明該方面）的數種優勢，所述 制劑適宜以商業規模生產。改善性質的示例包括：當POS與水性載劑混合時，口服生物利用 度增加、物理和化學穩定性提高、光穩定性提高、藥代動力學特性恒定、藥代動力學特性改 善、溶出速率恒定以及口服藥物制劑穩定。
[0029] 除非另有定義，本文所用的術語"藥物"或"活性成分"和其衍生詞指化合物A或 N- {3- [3-環丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基）-6, 8-二甲基-2, 4, 7-三氧代-3, 4, 6, 7-四 氫-2H-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜。
[0030] 本文所用的術語"化合物B"和其衍生物指N-{3-[3-環丙基-5-(2-氟-4-碘-苯 基氨基）-6, 8-二甲基-2, 4, 7-三氧代-3, 4, 6, 7-四氫-2H-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-1-基] 苯基}乙酰胺，作為游離或無鹽和未溶劑化的化合物。化合物B還指一定量化合物A中所 述量的游離或無鹽和未溶劑化的化合物。
[0031] 本文所用的術語"商業規模"和其衍生詞指制備大于約20kg POS的批量規模，適 宜大于50kg，適宜大于75kg，或適于制備至少約10, 000P0S劑量的批量大小，適宜至少約 25, 000劑，適宜至少約50, 000劑。
[0032] 術語"有效量"和其衍生詞指一定量的藥物或活性成分，其會引起例如研宄人員或 臨床醫生所探尋的組織、系統、動物或人的生物或醫學響應。此外，術語"治療有效量"指與 未接受所述量的對應對象相比，引起治療改善、治愈、防止或減輕疾病、紊亂或副作用，或者 疾病或紊亂進展速度降低的任何量。該術語的范圍還包括有效提高正常生理功能的量。
[0033] 本文所用的術語"共施用"指同時施用或以任何方式分開依序施用含化合物A的 固體或液體口服藥物劑型和其他一種或多種活性劑，所述活性劑已知用于治療癌癥，包括 化療和放療。本文所用的術語"其它一種或多種活性劑"包括已知或證明在施用于需要癌 癥治療的患者時顯示有利性質的任何化合物或治療劑。如本文所用，"其它一種或多種活性 劑"與其它一種或多種抗腫瘤劑可互換使用。優選地，若非同時施用，所述化合物在彼此接 近的時間內施用。此外，化合物是否以同一劑型施用無關緊要，例如一種化合物可注射施用 而另一化合物可口服施用。適當地，"共施用"基本由含化合物A的液體口服藥物劑型和含 其它活性劑的第二藥物劑型組成。適當地，"共施用"基本由含化合物A的液體口服藥物劑 型、含其它活性劑的第二藥物劑型以及含另一活性劑的第三藥物劑型組成。
[0034] 通常，對所治療易感腫瘤有活性的任何抗腫瘤劑可在本發明的癌癥治療中共施 用。所述藥劑的示例可參見《癌一腫瘤學原理與實踐》(Cancer