的適當調節。
[0147] 含有非晶態光學活性托伐普坦的顆粒可以如下制備：例如，在有機溶劑中溶解光 學活性托伐普坦和，如需要的話，水溶性聚合物和/或生物可降解聚合物；蒸餾出所述有機 溶劑；并獲得粉末。選擇可溶解各成分并且可容易地蒸餾出來的有機溶劑。有機溶劑的例 子包括二氯甲烷，和二氯甲烷和醇（甲醇或乙醇）的混合溶劑。具有所需粒度分布的顆粒 可以通過噴霧干燥所制得的溶液來制造。例如，根據在專利文獻2 (JP4210355B)中描述的 方法，可以進行制造所述顆粒的方法。
[0148] 含有晶態光學活性托伐普坦的顆粒（尤其是，基本上由晶態光學活性托伐普坦組 成的顆粒）可以如下制備：例如，重結晶光學活性托伐普坦，并將所述重結晶的光學活性托 伐普坦粉碎成粉末。制造所述顆粒的方法可以，例如，使用通常使用的干磨機（噴磨機、錘 磨機等）進行。作為制造所述顆粒的方法的其他例子，可以提及控制結晶的方法等。例如， 所述顆粒可以如下制備：在有機溶劑（良溶劑）中溶解托伐普坦，接著用不良溶劑（如水） 沉淀。含有晶態光學活性托伐普坦和一種或多種其他成分（例如，上述水溶性聚合物和/ 或生物可降解聚合物）的顆粒可以如下制備：例如，在晶態光學活性托伐普坦的顆粒幾乎 不能溶解的溶劑中溶解所述一種或多種其他成分，在所述溶液中懸浮晶態光學活性托伐普 坦的顆粒，并且濕粉碎所述顆粒。優選使用濕粉碎技術，如濕式球磨、高壓均化和高剪切均 化。除這些粉碎技術之外，還可以使用低能或高能研磨機（例如，輥磨機）。所述含有晶態 光學活性托伐普坦和一種或多種其他成分的顆粒可以通過噴霧干燥所述懸浮液來制備。
[0149] 本發明的固體形式的可注射儲庫制劑可以通過以預定比例混合所述顆粒（1)和 所述注射劑用制藥上可接受的載體（2)來制備。
[0150] 當本發明的可注射儲庫制劑為水懸浮液形式時，其通常可以通過以預定比例混合 所述顆粒（1)，所述注射劑用制藥上可接受的載體（2)，和注射劑用的水（3)來制備。
[0151] 例如，所述水懸浮液還可以通過混合所述顆粒（1)和含有所述注射劑用制藥上可 接受的載體（2)和注射劑用的水（3)的水溶液來制備。
[0152] 更具體地，例如，含有注射劑用制藥上可接受的載體（2)和注射劑用的水（3)的水 溶液與包封入容器（如管形瓶）中的含有光學活性托伐普坦的無菌顆粒（1)混合；隨后，將 如此獲得的混合物例如，劇烈震蕩、用渦旋攪拌器攪拌、或進行超聲照射，由此制備均質水 懸浮液。均質水懸浮液還可以如下制備：提供兩個無菌注射器，將含有光學活性托伐普坦的 無菌顆粒（1)封裝在所述注射器中的一個中，將含有注射劑用制藥上可接受的載體（2)和 注射劑用的水（3)的水溶液放置在另一個注射器中，由連接器連接所述兩個注射器，并且 進行反復抽吸。在使用時，可以使用以上方法中的任意一種來制備水懸浮液。
[0153] 當使用上述制備方法中的任意一種時，本發明的制劑可為，例如，用于預防或治療 多囊腎病的試劑盒的形式，所述試劑盒包括含有（1)含有光學活性托伐普坦作為活性成分 的顆粒的容器和含有（2)注射劑用制藥上可接受的載體和（3)注射劑用的水的容器。
[0154] 作為另一個例子，所述水懸浮液可以如下制備：在使用時，向不包含注射劑用的水 (3)的固體形式的制劑（即，包含所述顆粒⑴和所述注射劑用制藥上可接受的載體⑵的 固體制劑）中加入注射劑用的水（3)。
[0155] 當使用上述制備方法時，本發明的制劑可為，例如，用于預防或治療多囊腎病的試 劑盒的形式，所述試劑盒包括：包含（1)含有光學活性托伐普坦作為活性成分的顆粒和（2) 注射劑用制藥上可接受的載體的容器，和含有（3)注射劑用的水的容器。
[0156] 作為上述成分和含有的它們的用量，可以使用在以上"1.可注射儲庫制劑"部分中 描述的所述成分和用量（包括預定比例等）。
[0157] 3.施用方法（用法和劑量）
[0158] 本發明的可注射儲庫制劑可以用于多囊腎病的預防或治療。所述制劑如下制備： 在無菌條件下混合（1)含有光學活性托伐普坦的顆粒，（2)注射劑用制藥上可接受的載體， 和（3)注射劑用的水以制造均質水懸浮液，在此之后，所述制劑可以經注射向需要預防或 治療多囊腎病的患者肌內或皮下施用。所述水懸浮液還可在使用時制造。
[0159] 與含有非晶態外消旋托伐普坦的顆粒不同，當所述顆粒（1)含有非晶態光學活性 托伐普坦時，結晶不容易發生在所述水懸浮液中（試驗實施例2,圖2至4);因此，可長時期 保持高溶解量。因此，由于在制備托伐普坦水懸浮液后的時期，例如，在醫院的配藥部門到 向患者施用期間，含有包括非晶態光學活性托伐普坦的顆粒的制劑確保足夠的穩定性，所 以它是臨床上極其有用的。進一步地，因為結晶不容易發生在施用位置，與非晶態外消旋托 伐普坦相比，可以長時期保持高血藥濃度。
[0160] 當所述顆粒（1)包括晶態光學活性托伐普坦時，因為所述光學活性托伐普坦初始 為晶態，所以不需要考慮在所述水懸浮液中托伐普坦的非晶態至晶態轉變的問題。因此，該 顆粒具有臨床上極其容易處理的優點。所述晶態光學活性托伐普坦臨床上極其容易處理， 因為與外消旋晶體相比較，其不顯示溶解速率降低（試驗實施例3,圖5)。此外，因為所述 晶態光學活性托伐普坦可在施用后長時期保持晶態，與非晶態光學活性托伐普坦相比較， 血清濃度的改變小（試驗實施例4(3)和圖8)，并且與外消旋晶體相比較，可以長時期保持 高血清濃度。由于此原因，光學活性托伐普坦晶體為最優選的（試驗實施例4(1)和圖6)。
[0161] 當本發明的可注射儲庫制劑為水懸浮液時，在所述水懸浮液中含有的托伐普坦的 量（濃度）沒有特別限制，只要其為治療有效量即可。治療有效量表示改善臨床癥狀的量。 在所述水懸浮液中的光學活性托伐普坦的量（濃度）優選調節至lOOmg/mL至500mg/mL的 范圍內，并且更優選200mg/mL至400mg/mL的范圍內。向患者肌內或皮下施用的水懸浮液 的量每次通常為0. 5mL至6mL，并且優選ImL至3mL。
[0162] 上述光學活性托伐普坦的量還表示在通過用注射劑用的水構成所述固體制劑而 制備的水懸浮液中的托伐普坦的量。
[0163] 實際上使用所述劑量取決于病人。例如，當每兩周施用制劑時，托伐普坦優選在一 或兩次施用中以100至1000 mg的劑量施用；并且當每四周施用制劑時，托伐普坦優選在一 或兩至4次施用中以200至2000mg的劑量施用。當每八周施用制劑時，托伐普坦優選在一 或兩至4次施用中以400至4000mg的劑量施用；并且當每12周施用制劑時，托伐普坦優選 在一或兩至4次施用中以600至6000mg的劑量施用。當以較長施用間隔施用制劑時，所述 顆粒（1)優選為含有晶態光學活性托伐普坦的顆粒，因為可以長時期保持高血藥濃度。
[0164] 有兩種光學活性托伐普坦，即，R型和S型。例如，當向大鼠或兔子施用含有R-托 伐普坦的顆粒時，和當向狗或人施用含有S-托伐普坦的顆粒時，與當使用含有外消旋化合 物的顆粒相比較，可以保持高血藥濃度，使得可以減少劑量。通常，因為已知在施用部位的 局部刺激取決于單次劑量，所以單次劑量的減少可降低在施用部位的局部刺激。進一步地， 因為晶態S-托伐普坦在人體中具有高代謝穩定性，所以可以保持有效血藥濃度不變，這是 優選的。
[0165] 實施例
[0166] 現在將用以下實施例詳細描述本發明。但是，本發明不局限于此或由此限制。
[0167] 實施例1 (含有33% HPC-SL的R-托伐普坦噴霧干燥（SD)粉末的制各）
[0168] 在二氯甲烷（1055mL)和乙醇（455mL)中溶解R-托伐普坦晶體（100. 6g，由日本 大冢制藥株式會社（Otsuka pharmaceutical Co. ,Ltd.)制造）和輕丙基纖維素（50. 3g， 即051^，由日本曹達株式會社（附??〇115〇(1&(：〇.，1^(1.)制造）。使用噴霧干燥器（?111"8 GB21，由日本大和科學株式會社（Yamato Scientific Co.，Ltd.)制造），在L 6至I. 7kg/ cm2的噴射壓、60°C的加熱器溫度和10至15g/min的液體發送速度下噴霧干燥所述溶液。所 制備的噴霧干燥粉末在減壓條件下干燥。在所制備粉末的粉末X射線衍射中，僅觀察到光 暈峰。因此，確定所制備的粉末為非晶態。
[0169] 將所述R-托伐普坦SD粉末（300mg)裝入注射器中，并且將以下（表1)顯示的 介質溶液（〇.76g)裝入另一個注射器中。所述兩個注射器經連接器連接。重復進行抽吸 來制備200mg/mL的均質非晶態R-托伐普坦水懸浮液。根據濕法使用激光衍射粒度分布 儀（SALD-3000J，由島津（Shimadzu)公司制造）測量的R-托伐普坦SD粉末的平均粒度為 5. 8 y m〇
[0170] 表1介質溶液的組成（每mL的制劑）
[0172] 實施例2 (含有33% HPC-SL的S-托伐普坦噴霧干燥（SD)粉末的制各）
[0173] 在二氯甲烷（1050mL)和乙醇（455mL)中溶解S-托伐普坦晶體（100. 3g，由日本大 冢制藥株式會社制造）和羥丙基纖維素（50.3g，HPC-SL，由日本曹達株式會社制造）。使用 噴霧干燥器（Pulvis GB21，由日本大和科學株式會社制造），在I. 7kg/cm2的噴射壓、60°C 的加熱器溫度和10至15g/min的液體發送速度下噴霧干燥所述溶液。所制備的噴霧干燥 粉末在減壓條件下干燥。在所制備粉末的粉末X射線衍射中，僅觀察到光暈峰。因此，確定 所制備的粉末為非晶態。
[0174] 將所述S-托伐普坦SD粉末（300mg)裝入注射器中，并且將實施例1的介質溶液 (0.76g)(表1)裝入另一個注射器中。所述兩個注射器經連接器連接。重復進行抽吸來制 備200mg/mL的均質非晶態S-托伐普坦水懸浮液。
[0175] 根據濕法使用激光衍射粒度分布儀（SALD-3000J，由島津公司制造）測量的S-托 伐普坦SD粉末的平均粒度為6. 2 y m。
[0176] 實施例3 (R-托伐普坦晶體顆粒制劑）
[0177] 在實施例1的介質溶液（表1) (8. 3g)(等于IOmL)中懸浮R-托伐普坦晶體（2.0g， 由日本大冢制藥株式會社制造）。向所述懸浮液中加入直徑為1.5mm的氧化鋯珠粒。將攪 拌棒引入容器中，并且使用攪拌器進行攪拌來進行珠粒粉碎（濕粉碎），由此制備200mg/mL 的均質R-托伐普坦晶體水懸浮液。根據濕法使用激光衍射粒度分布儀（SALD-3000J，由島 津公司制造）在超聲照射期間測量的R-托伐普坦晶體顆粒的平均粒度為2. 5 y m。
[0178] 實施例4 (S-托伐普坦晶體顆粒制劑）
[0179] 在實施例1的介質溶液（表1) (8. 3g)(等于IOmL)中懸浮S-托伐普坦晶體（2. 0g， 由日本大冢制藥株式會社制造）。向所述懸浮液中加入直徑為1.5mm的氧化鋯珠粒。將攪 拌棒引入容器中，并且使用攪拌器進行攪拌來進行珠粒粉碎（濕粉碎），由此制備200mg/mL 的均質S-托伐普坦晶體水懸浮液。根據濕法使用激光衍射粒度分布儀（SALD-3000J，由島 津公司制造）在超聲照射期間測量的S-托伐普坦晶體顆粒的平均粒度為2. 5 y m。
[0180] 對比實施例1 (外消旋托伐普坦噴霧干燥（SD)粉末的制各）
[0181] 在二氯甲烷（150mL)和乙醇（30mL)中溶解托伐普坦（外消旋化合物）晶體（20g， 由日本大冢制藥株式會社制造）。使用噴霧干燥器（Pulvis GB22,由日本大和科學株式會 社制造），在0.1 MPa的噴射大氣壓、80°C的干燥溫度、0. 45m3/min的氣流和40mL/min的液 體發送速度下噴霧干燥所述溶液。所制備的噴霧干燥粉末在減壓條件下干燥。在所制備粉 末的粉末X射線衍射中，僅觀察到光暈峰。因此，確定所制備的粉末為非晶態。
[0182] 根據濕法