包含光學活性托伐普坦的可注射儲庫制劑及制造該制劑的方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種可注射儲庫制劑（depot formulation)以及用于制造該制劑的方 法，所述制劑包含含有光學活性托伐普坦（tolvaptan)的顆粒，并且其適合作為肌內或皮 下施用的儲庫注射劑。
【背景技術】
[0002] 專利文獻1公開了由化學式（I)表示的托伐普坦，其用作具有促排水活性的加壓 素拮抗劑（即，7-氯-5-羥基-1- [2-甲基-4- (2-甲基苯甲酰氨基）苯甲酰基]-2, 3, 4, 5-四 氣_1H-本并氣雜卓）。
[0004] 如化學式（I)中所示，托伐普坦含有羥基鍵合的碳（5-位碳）作為不對稱碳。因 此，基于所述不對稱碳，托伐普坦具有一對光學異構體（對映體）。在專利文獻1中公開的 托伐普坦為外消旋化合物，即，等量的光學異構體（對映體）R-(+) -7-氯-5-羥基-1-[2-甲 基-4- (2-甲基苯甲酰氨基）苯甲酰基]-2, 3, 4, 5-四氫-IH-苯并氮雜卓（以下，可以稱為R 型）和S- (-) -7-氯-5-羥基-1- [2-甲基-4- (2-甲基苯甲酰氨基）苯甲酰基]-2, 3, 4, 5-四 氫-IH-苯并氮雜卓（以下，可以稱為S型）的混合物；并且具有[a ]2°D=0°的旋光度。 所述外消旋托伐普坦作為在低鈉血癥或心臟衰竭中抗液體潴留的治療劑出售。
[0005] 用于制造托伐普坦的光學異構體（R型和S型）的方法在非專利文獻1至3中公 開。
[0006] 專利文獻2報道了通過噴霧干燥含有托伐普坦和羥丙基纖維素的溶液而獲得的 粉末狀非晶態固體制劑組合物具有來自腸胃道的托伐普坦的改善的溶解性和改善的可吸 收性。
[0007] 現在，多囊腎病為一種遺傳疾病，其中，多個囊腫在腎臟中發展導致慢性腎病 (CKD)。隨著所述疾病發展，腎臟發展成肥大，導致需要透析或移植的終末期腎病（ESRD)。加 壓素被認為在患有多囊腎病的患者的腎臟中促進抑制腎臟功能的囊腫的生長。托伐普坦， 一種加壓素拮抗劑，作為對多囊腎病的有用的治療劑正引起注意。
[0008] 引用文獻列表
[0009] 專利文獻
[0010] PTL 1:JP4-154765A
[0011] PTL 2:JP4210355B
[0012] 非專利文獻
[0013] NPL I :Heterocycles, 54 (1), 2001, pp. 131-138
[0014] NPL 2:Heterocycles, 56,2002,pp. 123-128
[0015] NPL 3!Tetrahedron:Asymmetry 21, (2010)2390-2393
【發明內容】
[0016] 技術問題
[0017] 如上所述，加壓素拮抗劑，托伐普坦，作為對多囊腎病有用的治療劑正引起注意。 因為當口服施用時，托伐普坦相對迅速地消失，必須每日口服施用高劑量的托伐普坦兩次 以穩定地抑制加壓素的作用。進一步地，口服施用可引起由于托伐普坦的高血藥濃度導致 的過度利尿作用；由于從血液中迅速消失導致的加壓素拮抗作用的減少；等。所述高血藥 濃度可導致尿頻，尤其是夜尿。因此，存在進一步改善患者的生活質量（QOL)的空間。進一 步地，因為患者必須終生服用藥物以治療多囊腎病，從患者的QOL和依從性的角度出發，需 要減少托伐普坦施用的頻率。
[0018] 因此，需要一種能夠長時期保持托伐普坦的治療有效血藥濃度的儲庫制劑，以便 改善患有多囊腎病的患者的QOL和依從性，并且提供可靠的治療效果。尤其是，例如，一種 通過每兩周或更久（優選每一至三個月）的肌內或皮下施用能夠保持加壓素拮抗作用的 儲庫注射劑可為一種非常有用的制劑來改善患者的QOL和依從性，并且提供可靠的治療效 果。
[0019] 本發明的目的是提供一種托伐普坦的可注射儲庫制劑以及制造該制劑的方法，所 述制劑用于多囊腎病的預防或治療，并且可長時期保持托伐普坦的治療有效血藥濃度。
[0020] 技術方案
[0021] 為達到上述目的，本發明的發明人對肌內或皮下施用的托伐普坦的可注射儲庫制 劑（特別是，儲庫注射劑）進行深入研宄。
[0022] 結果表明，當制備并施用外消旋托伐普坦晶體的水懸浮液時，僅可保持低水平的 血清濃度。施用后四周觀察施用部位發現大部分的外消旋托伐普坦晶體仍然未吸收。在外 消旋托伐普坦晶體的水懸浮液的情況下，外消旋托伐普坦的吸收量減少，并且保持低血清 濃度；因此，不能預料效果（試驗實施例4的（1)、圖6的對比實施例8)。
[0023] 但是，本發明的發明人意外地發現，包含含有光學活性托伐普坦（尤其是，R型或 S型）的顆粒和注射劑用制藥上可接受的載體的可注射儲庫制劑可達到上述目的。更具體 地，本發明的發明人發現以下內容。
[0024] (1)發現，在哺乳動物中光學活性托伐普坦具有比外消旋托伐普坦更高的代謝穩 定性。在大鼠中，R型具有比外消旋化合物高的體外代謝穩定性；在人體中，S型具有比外 消旋化合物更高的體外代謝穩定性（試驗實施例1，圖1的（1)和（2))。
[0025] (2)發現，光學活性托伐普坦的水懸浮液的肌內施用在長時期下比外消旋托伐普 坦的水懸浮液的肌內施用產生更高的托伐普坦血清濃度。在大鼠中，R型比外消旋化合物 產生更高的血清濃度（試驗實施例4的（1)和（2)，圖6和7)。
[0026] (3)發現，在光學活性托伐普坦的水懸浮液的肌內施用中，施用后四周在施用部位 處的托伐普坦的殘留量低于外消旋托伐普坦的殘留量。所述殘留量表示在所述施用部位未 吸收的托伐普坦的量。以上結果證實，在肌內施用中光學活性托伐普坦的吸收速率比外消 旋托伐普坦的吸收速率快（試驗實施例4的（1)和（2)，表3和4)。
[0027] 基于以上發現，本發明的發明人進行了進一步的研宄，并且完成了本發明。
[0028] 本發明提供下列包含光學活性托伐普坦的可注射儲庫制劑及制造該制劑的方法。
[0029] 第1項、一種可注射儲庫制劑，其包含：
[0030] (1)含有光學活性托伐普坦作為活性成分的顆粒；和
[0031] (2)注射劑用制藥上可接受的載體。
[0032] 第2項、根據第1項所述的可注射儲庫制劑，其中，所述顆粒⑴中的光學活性托 伐普坦為基本上由R-托伐普坦組成的托伐普坦（優選R-托伐普坦）或基本上由S-托伐 普坦組成的托伐普坦（優選S-托伐普坦）。
[0033] 第3項、根據第1或第2項所述的可注射儲庫制劑，其中，所述顆粒（1)中的光學活 性托伐普坦的含量為50至100重量％ (優選65至100重量％，更優選80至100重量％， 還更優選90至100重量％，并且尤其優選100重量％ )。
[0034] 第4項、根據第1至第3項中任一項所述的可注射儲庫制劑，其中，所述顆粒（1) 基本上由光學活性托伐普坦組成。
[0035] 第5項、根據第1至第4項中任一項所述的可注射儲庫制劑，其中，所述顆粒（1) 具有大約0. 2至100 y m (優選0. 5至60 y m，并且更優選1至50 y m)的平均粒度。
[0036] 第6項、根據第1至第5項中任一項所述的可注射儲庫制劑，其中，所述注射劑用 制藥上可接受的載體（2)包含
[0037] (a)懸浮劑和/或潤濕劑
[0038] (b)非必須地，張度劑（tonicity agent)和 / 或膨脹劑（bulking agent)，
[0039] (c)非必須地，緩沖劑，
[0040] (d)非必須地，pH調節劑，
[0041] (e)非必須地，粘度增強劑，和
[0042] (f)非必須地，防腐劑。
[0043] 第7項、根據第6項所述的可注射儲庫制劑，其中，所述懸浮劑為羧甲基纖維素鈉 和聚乙烯吡咯烷酮。
[0044] 第8項、根據第6或第7項所述的可注射儲庫制劑，其中，所述潤濕劑為聚山梨醇 酯80和/或泊洛沙姆。
[0045] 第9項、根據第1至第8項中任一項所述的可注射儲庫制劑，其中，所述顆粒（1) 含有水溶性聚合物和/或生物可降解聚合物。
[0046] 第10項、根據第9項所述的可注射儲庫制劑，其中，所述水溶性聚合物為選自羥丙 基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯中的至少一種，并且所述生 物可降解聚合物為選自聚乳酸和聚乳酸-聚乙醇酸共聚物中的至少一種。
[0047] 第11項、根據第1至第10項中任一項所述的可注射儲庫制劑，其中，所述光學活 性托伐普坦為非晶態。
[0048] 第12項、根據第1至第10項中任一項所述的可注射儲庫制劑，其中，所述光學活 性托伐普坦為晶態。
[0049] 第13項、根據第1至第12項中任一項所述的可注射儲庫制劑，其中，其進一步包 含（3)注射劑用的水并且為水懸浮液的形式。
[0050] 第14項、根據第13項所述的可注射儲庫制劑，其中，在所述水懸浮液中的所述顆 粒⑴中含有的光學活性托伐普坦的濃度為lOOmg/ml至500mg/ml。
[0051] 第15項、根據第1至第14項中任一項所述的可注射儲庫制劑，其用于多囊腎病的 預防或治療。
[0052] 第16項、根據第1至第15項中任一項所述的可注射儲庫制劑，將其肌內或皮下施 用。
[0053] 第17項、根據第1至第16項中任一項所述的可注射儲庫制劑，將其每兩周或更久 施用一次。
[0054] 第18項、一種用于制造可注射儲庫制劑的方法，所述方法包括混合⑴含有光學 活性托伐普坦作為活性成分的顆粒；和（2)注射劑用制藥上可接受的載體。
[0055] 第19項、一種用于制造水懸浮液形式的可注射儲庫制劑的方法，所述方法包括混 合（1)含有光學活性托伐普坦作為活性成分的顆粒，（2)注射劑用制藥上可接受的載體，和 (3)注射劑用的水。
[0056] 第20項、一種用于預防或治療多囊腎病的試劑盒，所述試劑盒包括含有（1)含有 光學活性托伐普坦作為活性成分的顆粒和（2)注射劑用制藥上可接受的載體的容器，和含 有（3)注射劑用的水的容器。
[0057] 第21項、一種用于預防或治療多囊腎病的試劑盒，所述試劑盒包括含有（1)含有 光學活性托伐普坦作為活性成分的顆粒的容器，和含有（2)注射劑用制藥上可接受的載體 和（3)注射劑用的水的容器。
[0058] 第22項、一種用于多囊腎病的預防或治療的可注射儲庫制劑，所述制劑包含（1) 含有光學活性托伐普坦作為活性成分的顆粒和（2)注射劑用制藥上可接受的載體。
[0059] 第23項、一種用作多囊腎病的預防或治療的藥物的可注射儲庫制劑，所述制劑包 含⑴含有光學活性托伐普坦作為活性成分的顆粒和⑵注射劑用制藥上可接受的載體。
[0060] 第24項、（1)含有光學活性托伐普坦作為活性成分的顆粒和⑵注射劑用制藥上 可接受的載體的組合用于制造用于預防或治療多囊腎病的可注射儲庫制劑的用途。
[0061] 第25項、一種用于預防或治療多囊腎病的方法，所述方法包括向需要預防或治療 多囊腎病的患者施用一種可注射儲庫制劑，所述制劑包含（1)含有光學活性托伐普坦作為 活性成分的顆粒和（2)注射劑用制藥上可接受的載體。
[0062] 在本說明書中，術語"可注射儲庫制劑"用于包括不含注射劑用的水的固體形式的 制劑（粉劑、糕劑、顆粒劑等），和包含注射劑用的水的水懸浮液形式的制劑。
[0063] 有益效果
[0064] 本發明的可注射儲庫制劑具有適合作為光學活性托伐普坦的儲庫制劑的溶解性 能。通過肌內或皮下施用本發明的可注射儲庫制劑，可以長時期保持托伐普坦的治療有效 血藥濃度。
[0065] 因此，可以持續抑制為頑固疾病的多囊腎病的發展。更具體地，通過每兩周或更 久、優選每